美国食品药品监督管理局|二维共价有机骨架的成核和生长：COF 单体的聚合和结晶( 二 ) moderna|新型冠状病毒的疫苗|新

Vekilov 和 Nakamura 已经研究了其他有机晶体的成核；他们假设了一个两步成核过程，包括在微晶成核之前使无定形状态的单体致密化。 Smith 等人提出了 COF 的等效两步成核过程，其中单体在形成微晶之前迅速转化为低聚物（“致密化”），如图 1 所示。鉴于聚合的低活化势垒，低聚物和一些单体可能是结晶的主要原料。然而，结晶过程的细节是未知的：例如，这是通过片材堆叠还是模板聚合发生的？
图 1 Smith 等人提出的 COF 的成核和生长机制起始材料聚合成低聚物，在那里它们通过亚稳态纳米片的堆叠或通过在预制 COF 表面添加单体而成核。一旦形成微晶，它们就会沉淀成微晶聚集体。所有包含 3D 结构可视化的图形都是使用 VMD 制作的。
在本文中，我们将提供第一个原子级模拟，帮助我们了解 COF 如何成核。我们将通过一系列模拟来研究这些过程，这些模拟揭示了控制关键机械步骤的热力学和动力学特性。我们对溶液中 COF 成核的分析分别考虑了聚合和结晶机制。通过了解每种机制的相对动力学，由于每种机制的竞争方面，我们间接地将生长早期阶段存在的条件与最终晶粒尺寸联系起来。我们提供模拟来揭示这两种机制的可行性。
硼酸酯缩合反应
COF 聚合反应机理通过一系列的两个硼酸酯缩合反应进行。第一步如方案 1 所示。第二步通过非常相似的机制进行（如方案 S1 ， ESI? 所示）。在每个反应中，羟基中的氧与硼酸中的缺电子硼结合，并通过从羟基到硼酸的质子转移释放水分子。我们将展示过渡态结构包含硼、氧、氢和氧的 4 元环，并且随着均相催化剂（例如水或甲醇）的加入，过渡态结构变为应变相对较小的6 元环。直觉上，我们预计涉及甲醇和水的应变较小的过渡态的活化能较低，但如果水和甲醇的浓度较低，则不太可能发生三级反应。然而， COF 已经在二恶烷 : 甲醇和二恶烷 : 均三甲苯混合物的溶液混合物中生长，相对于 COF 单体的起始浓度，添加了 10-40 当量的水。由于水和甲醇的浓度比 COF 单体的浓度高得多，这些溶剂辅助反应在导致聚合的反应途径中变得更加重要。因此，我们计算了没有均相催化剂和均相水和甲醇催化剂时硼酸酯缩合的活化能。
方案 1 第一个硼酸酯缩合反应，连接 HHTP 和 PBBA 部分。反应物在顶部；底部的产品。过渡态结构特征 (A) 一个 4 元环，如果没有质子供体/受体溶剂分子参与反应，和 (B 和 C) 一个 6 元环与水 (B)/甲醇 (C) 作用于促进反应中的质子转移。该反应在形成硼酸酯后释放一个水分子和一个完整的溶剂分子。绿色、蓝色和红色分别表示 HHTP、PBBA 和产品。橙色表示催化物种。
可能的甲基化反应
向生长环境中添加甲醇和水也会影响反应速率并引入额外的反应途径。因为水是反应产物，所以增加水的浓度会推动反应平衡向更高浓度的反应物相反方向发展。经验还表明，在沉淀的晶粒尺寸减小之前，水还可以保持反应可逆性并产生更大的单晶粒，每个 COF 单体最多可产生 40 当量的水。生长环境中甲醇的存在会导致硼酸甲基化，如方案 S2 (ESI?) 所示，类似于二醇与硼酸的反应。作为含羟基的 COF 构件的单官能竞争者，甲醇可以与硼酸反应，通过类似的机制释放水分子。甲基化硼酸直接与含羟基的 COF 结构单元反应，释放甲醇而不是水（方案 S2 ， ESI?）。
方法
所有分子动力学模拟均使用 LAMMPS 进行，所有 ab initio 计算均使用 Gaussian 进行。 Packmol 总是用于生成起始配置，而 Moltemplate24 经常用于帮助创建 LAMMPS 输入文件。除非另有说明，否则 MD 模拟在 NPT 集合中运行，温度为 1 个大气压和 90°C（先前关于 COF 生长机制的实验研究中使用的温度），使用 Nosé-Hoover 恒温器和恒压器。除非另有说明，溶剂化系统中的溶剂是体积比为 1 : 1 的二恶烷和均三甲苯的混合物，因为这是用于 COF 生长的常用溶剂。
计算硼酸酯缩合反应的反应能量曲线
我们对涉及 COF 生长的反应的研究分为两部分：涉及的反应机制（包括催化效应）和生长晶体的空间效应。
为了实现这一点，对于我们的溶剂化系统，我们使用混合量子力学/分子力学 (QM/MM) 模型 31-33 模拟反应，该模型使用更准确的量子力学方法 (QM) 预测反应原子的行为，但在计算上使用对于非反应性原子，更易于处理的分子力学方法 (MM) 。这具有为广泛的溶剂分子提供模型和大约两个数量级的模拟加速的优势，尽管使用了不太准确的方法。对于“QM”组件，我们使用带有色散校正的 SCC-DFTB 方法来对整个片段进行建模；这由单个连接器 (HHTP) 和链接器 (PBBA) 组成。 DFTB 是一种基于密度泛函理论的紧绑定方法，通过明智地使用有据可查的近似值，它的优点是执行速度要快得多。 SCC 代表使用自洽收费。该方法的“MM”组件与 SCC-DFTB 一起使用，使用简单的半经验 Dreiding 和 OPLS 力场分别模拟我们的溶质 - 溶剂和溶剂 - 溶剂相互作用。 Dreiding 力场先前已用于模拟 COF 中碳氢化合物的吸附。在我们的研究中，我们应用 Dreiding 力场来模拟溶质与二恶烷/均三甲苯溶剂的相互作用。 OPLS 已被证明可以准确预测许多液体的汽化热和密度；37-42 出于这个原因，我们采用 OPLS 力场来模拟我们的均三甲苯和二恶烷溶液。