美国食品药品监督管理局|二维共价有机骨架的成核和生长：COF 单体的聚合和结晶( 三 ) moderna|新型冠状病毒的疫苗|新

我们选择平衡路径采样 (EPS) 来生成缩合反应的自由能分布。 EPS 沿着反应坐标（“窗口”）将能量景观划分为小的重叠间隔，这些间隔很容易单独采样。轨迹从种子配置传播，如果它与窗口相交，则被接受。否则，它被拒绝。接受的轨迹通过“移动”产生新的种子配置——最后接受的轨迹上任何位置的配置都被分配了一个新的时间 t ，新的轨迹从该时间以随机玻尔兹曼速度传播。每个窗口中种子配置的集合形成单独的未加权反应坐标直方图，并且使用加权直方图分析方法（WHAM）组合直方图的集合以产生反应自由能。 COF 形成的反应坐标是一个集体变量（键长差异）的函数，因为单独的测试（ESI ， ?第 4 节）表明这个简单的坐标就足够了。由于使用 SCC-DFTB 预测的势能面（在 ESI? 的第 3 节中讨论）包含无关的中间态，这些反应能量曲线以非物理中间态结束，然后我们通过物理分离反应物和产物并应用结构优化来校正方法。
我们的 EPS 模拟根据 ESI 中表 S1-S5 中定义的重叠窗口对配置进行采样。 ? 在自由能景观的陡峭区域（接近过渡态），我们定义了更窄的窗口（如 ESI 中指定的那样）以提高采样效率。更窄的范围允许以更少的采样获得更高的计数，从而产生更准确的自由能。用 EPS 采样的数千个轨迹中的每一个都很短（我们发现在这种情况下使用 10 s 的 fs 是合适的；反映了遍历采样窗口所需的典型时间尺度）。在此时间范围内，反应性物质周围的溶剂基本上不能松弛。因此，为了对反应的更多“相空间”进行采样，我们使用十种不同的溶剂配置进行了 EPS 模拟，每种配置都是从相距 100 000 fs (0. ns) 的 MD 快照中获得的。每个 EPS 模拟的模拟框由被溶剂包围的活性物质组成，立方体框内大约 40 ? 宽，具有周期性边界条件。
然后，我们使用伞状采样来确定与第一次硼酸酯缩合反应的产物和第二次硼酸酯缩合反应的反应物之间的构象变化相关的自由能变化。对于单个集体变量的反应坐标，伞状采样可用于偏置采样，这些伞势将采样限制在有限的反应坐标范围内。伞势通常是应用于感兴趣的坐标的谐波势，无论是键、角还是二面角。每个伞势产生与相邻直方图重叠的直方图。 WHAM 然后计算跃迁的反应自由能。
最后，我们研究了模板聚合中涉及的反应速率。模板聚合是一种特别重要的机制，因为在堆叠片的边缘以及基材和 COF 层的表面上会发生聚合。但我们预计，由于我们发现的非平面过渡态引起的应变（稍后讨论），模板聚合可能只会以更慢的速率发生，在聚合过程中将不得不采用更多的平面结构。为了研究这一点，采用伞状采样， REAX 力场 49-51 用于模拟反应位点及其附近， OPLS 用于模拟所有其他相互作用（COF 原子按照 ESI 模拟， ?第 7 节）。模拟是在单斜盒中使用周期性边界条件进行的，盒的两个轴的尺寸设置为对应于晶体的周期性（见图 2），具有三个晶体层。使用 REAX 而不是 ab initio 方法允许更快的采样率。我们使用了 0. fs 的时间步长。 REAX 通常需要如此短的时间步长。我们使用了 27 个等距窗口，以 -2 范围内的反应坐标为中心。到 2. ? ，每个弹簧常数为 125 kcal ?-2 。为了验证 REAX 的使用，我们还像以前一样模拟了两种游离单体之间的反应。该模拟是在具有周期性边界条件的 40 ? 模拟箱中进行的。
图 2 用于计算对反应的空间效应的模拟框。
结晶热力学
我们通过计算围绕热力学循环的计算效率高的自由能路径的自由能差异，间接研究了溶液中 COF 纳米片的结晶，如图 3 所示。在真空中，从未堆叠的片材到真空中的堆叠片材，最后在真空中将片材堆叠到溶液中的堆叠片材，我们能够规避在溶液中堆叠片材所需的计算成本高的方法。我们承认这种技术本质上是热力学的，而不是动力学的，我们将在本节后面探讨可能的动力学捕获的重要性。
图 3 示意图说明了此处使用的 COF 结晶的热力学循环。实际上，层堆叠在溶剂中（灰色箭头）。然而，由于这对建模来说计算量很大，我们改为计算黑色箭头指示的路径的能量（即，游离板的去溶剂化、真空中的结晶和堆叠板的溶剂化）。由于自由能是一个状态函数，这个假设路径应该产生与实际路径相同的整体能量变化。
我们在真空中计算了图 S1 (ESI?) 中显示的大环 COF-5 环的结合自由能，以建立 COF 纳米片的尺寸与其堆叠稳定性之间的相关性。我们在真空中进行了导向分子动力学 (SMD) 计算，以计算真空中的堆积能量。在这种方法中，在堆叠的两个分子的质心之间应用弹簧固定，并且平衡距离缓慢增加（在我们的模拟中以 10 ? ns-1 的速率）以将分子拉开。弹簧力相对于平衡距离的积分然后产生自由能曲线。通过在真空中执行这些模拟，计算费用大大降低，因为不需要考虑明确建模的溶剂分子。然后，我们使用 ESI ， ? 第 5 节中描述的热力学积分技术来计算未堆叠和堆叠纳米片的溶剂化自由能，这与真空堆叠计算一起产生溶液中堆叠的能量。