小辉搞科技|金秋9月结硕果｜盘点生物研究进展( 二 ) 新型递送载体类脂纳米颗粒基于信使核糖

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https://science.sciencemag.org/content/early/2020/09/09/science.abd0237
病原体衍生的核酸可诱导有效的先天免疫反应。 cGAS是一种双链DNA（dsDNA）传感器，可催化环状二核苷酸cGAMP的合成，通过STING-TBK1-IRF3信号途径介导I型干扰素的诱导。众所周知，由于cGAS在胞质定位，它对自身DNA不具有反应性。然而，最近的研究表明， cGAS大部分位于核内，紧密的核束缚使cGAS处于非活动状态。美国得克萨斯州农工大学健康科学中心微生物发病机理和免疫学系大学的研究人员揭， cGAS以纳摩尔亲和力与核小体结合，有效地抑制了cGAS的催化活性。为了阐明通过核束缚而使cGAS失活的分子基础，研究人员通过冷冻电镜确定了与人核小体结合的小鼠cGAS的结构。结构表明， cGAS经由其第二个DNA结合位点与组蛋白H2A和H2B形成的带负电荷的acidicpatch结合。高亲和力的核小体结合可阻止dsDNA的结合，并使cGAS保持非活性构象。破坏核小体结合的cGAS突变会显着影响cGAS介导的细胞信号传导途径。相关研究成果发表在国际期刊《自然》（Nature）上。

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https://www.nature.com/articles/s41586-020-2749-z
病原体衍生的核酸可诱导有效的先天免疫反应。 cGAS是一种双链DNA（dsDNA）传感器，可催化环状二核苷酸cGAMP的合成，通过STING-TBK1-IRF3信号途径介导I型干扰素的诱导。众所周知，由于cGAS在胞质定位，它对自身DNA不具有反应性。然而，最近的研究表明， cGAS大部分位于核内，紧密的核束缚使cGAS处于非活动状态。美国得克萨斯州农工大学健康科学中心微生物发病机理和免疫学系大学的研究人员揭， cGAS以纳摩尔亲和力与核小体结合，有效地抑制了cGAS的催化活性。为了阐明通过核束缚而使cGAS失活的分子基础，研究人员通过冷冻电镜确定了与人核小体结合的小鼠cGAS的结构。结构表明， cGAS经由其第二个DNA结合位点与组蛋白H2A和H2B形成的带负电荷的acidicpatch结合。高亲和力的核小体结合可阻止dsDNA的结合，并使cGAS保持非活性构象。破坏核小体结合的cGAS突变会显着影响cGAS介导的细胞信号传导途径。相关研究成果发表在国际期刊《自然》（Nature）上。

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https://www.nature.com/articles/s41586-020-2748-0
科学家开发了稳定性较高的三聚体抗原
新型冠状病毒（SARS-CoV-2）属于β冠状病毒家族，与其他冠状病毒相似， SARS-CoV-2表面刺突糖蛋白（S）与宿主受体ACE2结合，介导病毒与靶细胞融合。 S蛋白为三聚体，具有融合前和融合后两个不同的结构状态。免疫系统识别病毒融合前状态对建立有效的免疫反应至关重要。
由于大多数病毒表面抗原蛋白具有不稳定性，所以很难开发有效的疫苗。冠状病毒的S蛋白是免疫系统的主要靶标，是疫苗和抗体药物研发的关键靶点。低温冷冻电子显微镜（cryo-EM）研究已表明， SARS-CoV-1和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的S蛋白RBD和N末端域（NTD）都具有一定的灵活性，二者构象介于封闭和开放形式之间。在闭合构象中， RBD反式结合到由相邻单体的NTD和RBD形成的“口袋”（pocket）中，其受体结合位点被呈封闭状态。在开放构象中， RBD指向上方，受体结合位点呈开放状态。 SARS-CoV-2S蛋白具有多种构象，其受体结合域（RBD）也保持闭合和开放两种状态，具有与上述冠状病毒类似的构象动力学。有人提出，这种构象动力学与受体结合以及随后的融合活性有关。受体或抗体与RBD开放构象的结合似乎刺激了S蛋白向融合后状态的转化。此外， RBD构像动力学通过蛋白酶消化来调节，其中S蛋白被切割成S1和S2亚基。这似乎也刺激了S蛋白向融合后状态的转变。