美国爱因斯坦医学院研发阿尔茨海默症实验性药物，可清除有害淀粉样蛋白

阿尔兹海默症是一种神经退行性疾病，多发于七十岁以上老年人，临床表现为记忆障碍、失语、失认、失用、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等。
阿尔兹海默症的病理学改变表现为脑内的神经元纤维缠结以及淀粉样蛋白沉积（如 β- 淀粉样蛋白、Tau 蛋白）。
临床上用于治疗阿尔兹海默症的手段主要是：1）增强大脑中的胆碱能神经传递或提高脑内乙酰胆碱水平；2）保护神经细胞免受 Aβ 诱导的细胞损伤和凋亡。然而，这些治疗手段只能缓解症状，减缓病程的发展，不能达到彻底治愈患者的目的。
针对此，美国爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）的研究团队研发出了一种针对发病机制来有效控制症状的药物。这种药物能激活细胞本身的 “清洁机制” ，从而清除有害的淀粉样蛋白。该研究在 4 月 22 日发表在《细胞》杂志上。

本文插图

图｜发表在《Cell》上
这项研究的共同负责人安娜?玛丽亚?库尔沃（Ana Maria Cuervo）是爱因斯坦老年研究所的联合主任。
她表示：“虽然大多数情况下，小鼠模型得到的研究成果并不一定能直接搬用到人类身上，但在小鼠模型上发现的阿尔茨海默症发病机制，即细胞内‘清洁能力’下降，是极具有临床参考意义的。这一研究发现让我们非常兴奋，它表明了我们的实验药物很有可能对人类也同样有效。 ”
“细胞清洁” ，即细胞自嗜（autophagy），是细胞吞噬降解自身蛋白或细胞器的过程。本研究的通讯作者库尔沃在细胞自噬领域的研究已经有很多年了，早在 20 世纪 90 年代，她发现了一种分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy ， CMA）。截止到目前，她已经发表了 200 篇关于 CMA 的论文。

本文插图

图 | 安娜?玛丽亚?库尔沃（Ana Maria Cuervo）（来源：阿尔伯特?爱因斯坦医学院）
事实上，人类细胞中 CMA 水平并不是一成不变的，它会随着年龄的增长逐渐降低。这就会导致本该被清除的蛋白质累积在细胞中，最终聚团结块损害细胞的正常功能。
这项研究发现神经元中的 CMA 水平降低导致了阿尔茨海默症的发生。因此，从这个角度来说，只要能上调 CMA 水平，就能治疗阿尔茨海默症。
首先，为了考察神经元 CMA 水平降低是否会导致阿尔茨海默症，库尔沃团队构建了一种神经元特异性 CMA 功能缺失的基因敲除小鼠模型。
果然，这种基因敲除小鼠表现出短期记忆丧失、行走受损等症状，即阿尔兹海默症的症状。