中科院微生物所严景华研究员与高福院士团队在PD-1抗体药物作用机制研究方面取得重要进展近年来

近年来， PD-1/PD-L1阻断型抗体药物在肿瘤免疫治疗中取得了突破性进展，目前已经批准了多个抗体药物在黑色素瘤、非小细胞肺癌及霍奇金淋巴瘤等多种适应症中的临床应用。严景华研究员和高福院士团队多次合作，解析了全球上市的第一个PD-1抗体药物nivolumab（Opdivo）及PD-L1抗体药物avelumab (Bavencio) 和 durvalumab (Imfinzi)的作用机制（Nature Communications 2017、Cell Research 2017和Protein Cell 2018）。近日，两团队再次合作对团队筛选的多个PD-1单抗结合表位及功能进行了系统评价，同时对中国第一个获批上市的PD-1单抗toripalimab（拓益）的作用机制进行了研究，成果分别发表在iScience和mAbs杂志。

研究团队筛选到了两株能够特异性活化T细胞的PD-1抗体GY-5和GY-14 。进一步通过NCG免疫缺陷鼠肿瘤模型，评价了GY-5和GY-14的肿瘤抑制活性，并完成了人源化改造，获得了人源化的单克隆抗体。通过结构生物学手段，团队进一步解析了toripalimab、GY-5和GY-14与PD-1的复合物结构，并对PD-1的糖基化修饰是否影响其与这些抗体的结合进行了评价。 Toripalimab是君实生物开发的PD-1抗体，目前已经被批准用于黑色素瘤的临床治疗。通过结构分析，发现这三个抗体主要结合在PD-1的FG loop区，而这个FG loop对于PD-1/PD-L1的结合也具有重要贡献。 FG loop在结合不同抗体是呈现显著的构象差异。结合之前本团队及其他团队报道的另外两个已上市的PD-1抗体nivolumab和pembrolizumab主要结合N端loop和C’D loop ，因此，这三个抗体结合的FG loop是PD-1治疗性抗体的一个新位点，对于开发新的PD-1/PD-L1抑制剂，尤其是小分子抑制剂提供了重要的基础。