医世象|最强综述！非小细胞肺癌11种罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展( 三 )

发生特点：与经典的EGFR激活突变相似， EGFR外显子20的ins突变在女性、非吸烟者、亚洲人群和腺癌组织中较常见。
靶向治疗：Poziotinib、TAK-788 。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的EGFR-E20 ins靶向药物或临床试验
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NRG1融合
NRG1融合在NSCLC中发生频率：1~2% ，通常与其他致癌驱动基因突变相互排斥。
NRG1融合是在多种肿瘤类型中发现的一种新的致癌驱动基因。 NRG1（NeuReGulin 1 ，神经调节蛋白1）是一种生长因子，含有与 ERBB3 或 ERBB4 结合的 EGF 样结构域以激活 ERBB 信号通路。
融合伴侣：CD74 和 SCLA3A2 是最常见的上游融合伴侣，其他融合伴侣包括 SDC4、SLC3A2、TNC、MDK、ATP1B1、DIP2B、RBPMS、MRPL13、ROCK1、DPYSL2 和 PARP8 。
发生特点：NRG1融合在女性、不吸烟者和腺癌组织学中更常见，特别是粘液亚型。
检测方法：主要是基于RNA层面的检测。
靶向治疗：根据其激活机制，靶向HER2/HER3信号通路是一种可能的NRG1融合治疗策略。 pan-ERBB inhibitor afatinib ， anti-ERBB3 monoclonal antibody GSK2849330 。
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FGFR1扩增
FGFR1扩增在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为20%左右。
FGFR（成纤维细胞生长因子受体）家族主要包括 FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4 4种亚型，各亚型均具有与配体结合的胞外区、跨膜区和受体磷酸化的胞内区的结构特点。是负责细胞增殖和分化的酪氨酸激酶信号通路的一部分。 FGFR分子改变可导致异常的FGF/FGFR信号，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，这与广泛的人类恶性肿瘤有关。
发生特点：在男性和吸烟人群中更为常见，可能是早期NSCLC手术患者的不良预后标志物。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的 FGFR1靶向药物或临床试验
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PIK3CA突变或扩增
PIK3CA基因突变在NSCLC中发生频率：2~5% ，非小细胞肺鳞癌多于腺癌；PIK3CA基因扩增在鳞状非小细胞肺癌（33 - 37%）中比腺癌（5 - 6%）更常见，在腺癌中，这些突变与较差的预后相关。据报道，它们与其他致癌驱动因素同时存在，可能与EGFR-TKIs的耐药机制有关。
PI3K全称为磷脂酰肌醇3-激酶，其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。 PI3K活性的增加常与多种癌症相关。 PI3K作为信号通路的中继站，上游主要由细胞表面受体激活，如受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体等。下游由激活的p110亚基催化PIP2转化为PIP3 ，其进一步激活AKT ， AKT向多个下游效应器发出信号，包括mTORC1、NF-κB、Bcl-2等等，调节各种生理过程。在多种癌症中， PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。
靶向治疗：pictilisib (GDC-0941)+cytotoxic chemotherapy ， pilaralisib (SAR245408, XL147)+arboplatin/paclitaxel 。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的PIK3CA靶向药物或临床试验
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DDR2突变
DDR2基因突变在鳞状非小细胞肺癌中的发生频率为4% 。
盘状结构域受体（DDRs）是一种跨膜酪氨酸酶受体，有DDR1及DDR2两个家族成员，两者结构相似，含同源性的盘状结构、茎、跨膜区、近膜区及激酶区。 DDR2基因突变可以通过细胞迁移和增殖促进癌变。
靶向治疗：Dasatinib ， Dasatinib+crizotinib 。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的DDR2靶向药物或临床试验
参考资料：
1.Guo Yijia,Cao Rui,Zhang Xiangyan et al. Recent Progress in Rare Oncogenic Drivers and Targeted Therapy For Non-Small Cell Lung Cancer.[J] .Onco Targets Ther, 2019, 12: 10343-10360.