医世象|最强综述！非小细胞肺癌11种罕见致癌驱动基因靶向治疗的最新进展( 二 )

发生特点：RET重排常见于非吸烟者或曾轻度吸烟者，年龄小于60岁，腺癌、早期淋巴结转移和晚期患者中。
靶向治疗：vandetanib ， cabozantinib, lenvatinib ， alectinib, and sunitinib ， Selpercatinib (LOXO-292) ， BLU-667 。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的RET靶向药物或临床试验
03
MET激活突变
MET外显子14跳跃突变在NSCLC中发生频率：3% ， MET外显子14跳跃突变与其他已知的驱动基因相互排斥，多见于女性、老年患者、非吸烟者、肺肉瘤样癌，预后差；MET基因扩增在初治NSCLC中发生频率：1-5% ，也是EGFR-TKIs获得性耐药的一个重要因素。
MET（间充质上皮转移因子）基因位于7号染色体，包括21个外显子和20个内含子，是一种受体激酶，通过结合配体肝细胞生长因子（HGF）并诱导MET二聚化和自磷酸化来激活酪氨酸激酶。在NSCLC中，有几种MET激活机制已被证实，包括MET基因的突变、重排或扩增、MET或HGF蛋白的过表达。这些变化可以导致RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, WNT/β-catenin 及 STAT通路的激活。
靶向治疗：MET外显子14跳跃突变， Crizotinib ， Capmatinib (INC280) ， Tepotinib ， Savolitinib ， MET基因扩增：Tepotinib + Gefitinib ， Savolitinib + Osimertinib 。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的MET靶向药物或临床试验
04
BRAF突变
BRAF在NSCLC中发生频率：2~4% ，非小细胞肺癌更常见于现在或以前的吸烟者和女性患者，最常见的突变类型为 BRAF V600E 。
B-Raf原癌蛋白（BRAF）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，调节细胞增殖、分化、血管生成和细胞死亡，是MAPK/ERK通路中RAS的下游。
靶向治疗：dabrafenib ， dabrafenib+trametinib 。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的BRAF靶向药物或临床试验
05
NTRK重排
NTRK1和NTRK2重排在NSCLC中发生频率：3~4% 。
NTRK是神经营养因子受体络氨酸激酶，原肌球蛋白受体激酶（TRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达。 TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应（激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma通路），驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。
靶向治疗：Larotrectinib (LOXO-101) ， LOXO-195 ， Entrectinib (RXDX-101) 。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的NTRK靶向药物或临床试验
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HER2突变
HER2突变在NSCLC中发生频率：2~4% 。在NSCLC中， HER2扩增并不被认为是致癌的驱动突变，而是EGFR-TKIs耐药的次要机制之一。
人表皮生长因子受体2（HER2或ERBB2）是ERBB家族的一种膜结合酪氨酸激酶，该家族成员还包括HER1/EGFR、HER3和HER4 ， HER2编码的是跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。与EGFR（ERBB1）不同，它缺乏内源性的配体。 HER2通过与ERBB家族其他成员的异源二聚作用，激活PI3K、MAPK、JAK/STAT等信号转导通路，促进细胞增殖和存活。 HER2突变被认为是肿瘤发生的潜在驱动因素。
发生特点：与腺癌组织学、女性性别、亚裔和从未吸烟状态相关。
突变情况：20号外显子中的 YVMA 776 779 ins 是最常见的HER2突变。
靶向治疗：Afatinib ， Poziotinib ， T-DM1等。 PIK3CA突变和HER2拷贝数增加可能是潜在的耐药机制。
▲ NCCN指南推荐或FDA或EMA批准的HER2靶向药物或临床试验
07
EGFR 20外显子插入
EGFR 20号外显子插入突变在NSCLC中发生频率：1.8% ，占所有EGFR突变的类型的 12% 。
即表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，又称为ERBB1或HER1 ，是ERBB家族的成员之一。位于7号染色体的7p21-14区，包含一个胞外结构域、一个跨膜结构域、一个胞内酪氨酸激酶结构域和一个磷酸化结构域。其酪氨酸激酶结构域突变可导致Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，另一条是 PI3K/Akt/mTOR 通路的激活。