小番健康|乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围

接上一篇新药开发前，临床前研究的急毒试验很有必要，可以为进入人体第一期临床试验所需要的剂量提供重要参考，包括长毒设计、可能发生突变以及生殖毒性等，提供一个对受试者最为安全可靠的药物剂量，以及过量的急性中毒数据。
乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围
一种新药临床前需要做许多工作，了解正在开发的新药主要毒性靶向器官，是临床前研究制定解毒器官挽救手段的重要一步骤。简单来讲，一种乙肝在研新药的毒性机制必须在临床前就深入了解，对毒向哪些器官，可以制定救治措施。乙肝病毒生命周期有很多步骤，靶向不同步骤用药是当前全球研发的主要理论基础，在仅知道可能对乙肝治疗有效，但无法判断毒性和靶向毒器官时，就需要做单次急毒试验。
都知道，曾经许多药物研发到上市不久即出现耐药性，这个问题在当时是相当棘手，现有的前沿临床前研究通过模拟人体在动物中做试验，发现了新的乙肝病毒标志物，例如， HBV-RNA、cccDNA以及HBV pgRNA ，它们能够满足目前提倡的判断功能性治愈标准。包括在猪、猴、小鼠、土拨鼠、鸭、树鼩等动物模型进行模拟人体来用药。

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急毒试验过程中，必须完成多项和LD50关联的试验， LD50也在急毒试验中广泛应用。虽然，由于个体差异、给药途径、药性等不同，每个受试的动物最小的导致死亡剂量也会存在巨大差异，但是，在急毒试验中，必须要确定下最小致死量，也就是能够引发动物死亡的在研新药最小剂量单位。查找和受试药物化学相近结构的化合物毒理学详细资料，来设定预试验的剂量范围。
【小番健康|乙肝在研新药临床前，应完成毒理学评估，确定受试者的安全范围】通常给每一组若干动物按照一定剂量递增或者递减来给予用药，给药后，医药技术研发人员记录下动物的死亡数量。找到零死亡组和全死亡组，再按照一定剂量重新试验，目的是测定可以引发动物致死的最大限度剂量和最小剂量，而这就是试验中的上限剂量和下限剂量。在确定上限和下限剂量后，就可以进入真正的动物试验，包括单次或多次动物最大耐受、最大给药、近似致死量以及固定剂量试验。

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最后就是得到一份关于急毒试验的报告，当中必须保护给药和观察的方法，试验动物具体名称种类和试验的环境，还有就是报告应该有摘要和供试品等都应该详细记录。急毒报告应该把所开发的新药对某种动物的毒副反应的发生时间、严重程度、持续时间、病理学、死亡时间等记录清楚，病理要有病理组织学报告拍照的照片，最后就是要有病理检查人的名字和药品注册申请人签章。

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小番健康结语：人们对于临床试验了解的相当丰富，但对于一种新药进入人体临床前需要进行哪些环节，未必会有所了解。无论是中国还是美国，新药研发前期都必须完成毒理学评估，主要有急毒试验，然后就是长毒，目的是最终确定进入人体临床试验中，给予受试者的用药安全范围、发生毒性反应后的严重程度、毒反应的可逆等，并对毒性靶向的人体器官已有了解。
慢性乙肝治疗的临床治愈，其实并不遥远，伴随全球各大药企和科研单位对乙肝病毒作用机制深刻认识，有些主要靶向病毒不同生命周期，而有些则直接靶向宿主，按照现有医疗水平和研发能力，靶向病毒不同生命周期各个步骤距离临床治愈距离甚远，而靶向乙肝病毒整个复制生命周期的方向，可以实现功能性治愈，包括以下基于乙肝病毒进入肝细胞、cccDNA形成、表面抗原形成分泌、pgRNA以及HBx蛋白等，目前全球多数药企均围绕这些靶点进行开发。