嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢包括哪些途径? _小知识

核苷酸的合成途径有从头合成与补救途径两种。碱基的从头合成是在含有磷酸核糖的条件下进行的，直接合成出NMP，而不是先合成碱基，再生成核苷与核苷酸。所以核酸分解代谢产生的核苷与碱基不能直接加入从头合成途径，而是需要专门的酶催化生成NMP才能被利用，所以称为补救途径（salvage pathway）。
嘌呤核苷酸的从头合成途径首先要合成IMP，后者可以转化为AMP和GMP 。IMP的合成从PRPP（磷酸核糖焦磷酸）开始，共10步，先生成咪唑环，再生成次黄嘌呤。PRPP由5-磷酸核糖与ATP在磷酸核糖焦磷酸激酶（也称PRPP合成酶）催化下生成，相当于磷酸核糖的活化形式。

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PRPP的合成。引自themedicalbiochemistrypage

第一步反应由谷氨酰胺的氨基取代焦磷酸，开始在磷酸核糖之上构建咪唑环。之后依次连接甘氨酸、甲川基和氨基后环化，生成5-氨基咪唑核苷酸（AIR）。然后再羧化，得到天冬氨酸的氨基，甲酰化，最后脱水闭环，生成IMP 。
第二阶段中有一个中间产物AICAR值得一提，它也是组氨酸合成时放出的一个产物，可以加入嘌呤合成途径中来。其实PRPP也是一个多用途分子，组氨酸和色氨酸的合成都会用到此物。

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IMP合成途径。引自themedicalbiochemistrypage

IMP得到氨基即可生成AMP，但这个氨基来自与天冬氨酸，所以要先生成腺苷酸基琥珀酸，再裂解放出延胡索酸（富马酸）。第一个反应由腺苷酸基琥珀酸合成酶（ADSS）催化，GTP提供能量。第二个反应由腺苷酸基琥珀酸裂解酶（ADSL）催化。

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AMP和GMP的合成。引自themedicalbiochemistrypage

AMP的合成反应也是腺苷酸循环的一部分，也称为嘌呤核苷酸循环。这个循环除用于天冬氨酸脱氨以外，还对骨骼肌具有特殊意义。骨骼肌活动加强时需要增加三羧酸循环，但往往回补反应缺乏。此时腺苷酸循环产生的延胡索酸可以补充草酰乙酸的不足。

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嘌呤核苷酸循环。引自themedicalbiochemistrypage

IMP可被次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）氧化生成黄嘌呤，再由鸟苷酸合成酶（GMPS）催化，接受谷氨酰胺的氨基，生成GMP 。
AMP与GMP的合成是互相影响的。ADSS需要GTP，而GMPS又需要ATP 。这导致其中一种NTP的积累会消耗自身来加速另一种的合成，最后使二者浓度接近。这也是细胞调控核苷酸平衡的手段之一。
嘌呤核苷酸的补救途径主要涉及3个酶，腺苷激酶（ADK）、腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT）和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）。三个酶都催化生成NMP，但ADK的底物是腺苷，消耗ATP；后两个酶的底物是相应嘌呤，消耗的是PRPP 。有些文献仅将后两个酶归入补救途径。

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嘌呤代谢的补救途径。引自themedicalbiochemistrypage

补救途径听起来似乎不太重要，其实非常关键。它一方面减轻了从头合成的压力和膳食需求，另一方面也减轻了嘌呤核苷酸降解及排出的压力。所以三个酶的缺乏都会导致严重问题。
先天缺乏HGPRT导致莱施-奈恩综合征（Lesch-Nyhan syndrome）。这是一种X-连锁隐性遗传，由于补救途径异常而导致从头合成加速，所以尿酸水平升高，导致严重gout 。不仅如此，大脑中HGPRT活力高，对补救途径依赖较大。补救途径异常会导致神经系统功能障碍，严重时会发生自残行为。别嘌呤醇只能降低尿酸浓度，不能缓解神经系统异常，无法防止 autotomy 。所以常用的手段只有切除牙齿。
ADK也具有重要作用。在脑中，腺苷可以调节神经元兴奋与神经递质释放。腺苷受体属于GPCR，参与睡眠、运动、焦虑、认知和记忆等过程。腺苷灭活的主要方式就是被星形胶质细胞摄取后，被ADK催化生成AMP 。所以ADK与大脑功能密切相关。

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【嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的合成代谢包括哪些途径?】腺苷激酶与神经系统腺苷代谢。引自Open Drug Discov J. 2010 Jan 1; 2(3): 108–118.

嘌呤核苷酸的合成代谢 嘌呤核苷酸的合成代谢包括哪些途径?

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