「潇湘名医」治疗类风湿关节炎，遏制关键通路才是制胜关键

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JAK-STAT信号通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种重要的生物学过程。
类风湿关节炎（RA）的治疗在经历了非甾体抗炎药时代、传统合成DMARDs 时代之后，靶向作用于细胞因子的大分子生物制剂革新了RA治疗模式。然而，传统合成 DMARDs 虽可缓解关节肿胀和疼痛，但起效慢、药理机制尚不明确，并会引起不同程度的不良反应[1,2] 。
生物制剂虽起效迅速，但由于其只能与细胞外因子作用，通过静脉或皮下给药，不同类型RA患者接受生物制剂治疗后反应不一。重要的是，生物制剂单药疗效未能超越甲氨蝶呤，治疗再度遇到“天花板” 。
01.RA的发病机制是一张网，而不是某个点
RA是一种慢性自身免疫疾病，主要表现为滑膜炎及软骨与骨破坏。其发病机制如图1所示，滑膜炎症组织释放的促炎症细胞因子及趋化因子可招募 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞浸润至关节局部，并且通过 JAK 通路在内的多种信号传导通路促使免疫细胞活化及产生更多的促炎症细胞因子；被大量释放至局部的促炎症因子募集并活化更多的免疫细胞，从而形成一个慢性的炎症级联放大反应，最终导致持续性关节损伤。
也就是说，多种促炎症细胞因子及其细胞内信号传导通路在RA复杂的调控网络中扮演关键角色[3] 。

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图1 JAK 通路在 RA 慢性周期性炎症演变中的作用
参与RA发病过程的关键细胞因子包括以下 I/II 型细胞因子家族成员：干扰素（IFN）α ， IFNβ；白介素（IL）-1 ， IL-6 ， IL-7 ， IL-10 ， IL-12 ， IL-15 ， IL-17 ， IL-18 ， IL-21 ， IL-23；转化生长因子（TGF）-β；和肿瘤坏死因子（TNF）[1] 。
生理情况下，这些被分泌至胞外的细胞因子或促进炎症，或抑制炎症，相互调节，最终维持机体的免疫稳态。然而， RA 患者体内的促炎/抗炎细胞因子稳态被打破，其疾病的发生发展与细胞因子之间的相互调控失衡相关[4]（图 2）。

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图2 RA 发病机制中的细胞因子网络
正由于RA是一种多细胞因子共同参与、共同作用的疾病，阻断单个细胞因子信号通路的靶向治疗难以取得更理想的效果。为打破生物制剂治疗的“天花板” ，研究者将目光转向了新的治疗策略：JAK-STAT通路。
02.RA达标治疗的关键是扼住JAK-STAT通路
在人体内，不同细胞因子传导通路各不相同，其中JAK-STAT通路是重要的细胞因子信号转导通路之一，主要介导Ⅰ/Ⅱ型细胞因子的传递[4]（下图）。

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图 3 不同细胞因子传导通路： JAK通路是重要的细胞因子信号转导通路之一
当细胞因子与细胞表面的受体结合后，激活受体偶联的JAKs ，进而使受体磷酸化，并产生出可结合信号转导和转录激活（STAT）蛋白的反应位点， STAT 通过 JAKs 磷酸化后，由磷酸酪氨酸介导 STAT 二聚化，激活的 STAT 二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，此途径即 JAK-STAT 信号通路（图4）[4] 。

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图4 JAK-STAT信号通路
JAK-STAT 信号通路受白介素类、干扰素类、促红细胞生成素、粒细胞核巨噬细胞集落刺激因子等多种细胞因子刺激，可在参与免疫调节、免疫细胞增殖等生物学过程中发挥关键的作用[4] 。