#肿瘤#PD-(L)1——风口还是陷阱？ |破伤风|肝癌|药品|

本文插图
【编者按】2020年，随着卡瑞利珠单抗获批肝癌适应症，阿替利珠单抗（T药）获批上市， PD-(L)1在国内发展势头愈发迅猛。尤其是随着国家对抗癌药品的重视，肿瘤药医保谈判的持续推进， PD-(L)1在国内发展前景广阔。尽管PD-(L)1的发展方兴未艾，但制药企业仍需警惕研发扎堆。
本文发自新浪医药，作者为Tamer；经亿欧大健康编辑，供行业人士参考。
【#肿瘤#PD-(L)1——风口还是陷阱？】4月10日，替雷利珠单抗获批新适应症，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。这是继2019年12月获批复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤之后，替雷利珠单抗在国内成功获批的第二个适应症。
1890年，德国生理学家埃米尔·冯·贝林（Emil von Behring）与日本微生物学家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）站在试验台前，十分困惑地看着实验结果。他们惊讶地发现，在给小鼠注射了少量的破伤风杆菌后，小鼠并没有如期死亡，却在血液中产生了一种对抗毒素的物质，以中和体内的破伤风杆菌。他们在随后的论文中写到：“可以尝试使用此办法从已经获得破伤风免疫力的动物身上提取含有抗毒素的血清，注射给其他动物以增强其对破伤风的免疫力。 ”
而这种神奇的物质即是抗体，可有效清除侵入体内的微生物、寄生虫等异物。
单克隆抗体的发展历程抗体分为单克隆抗体和多克隆抗体。多克隆抗体可识别抗原上的多个表位；单克隆抗体仅能与抗原的一种特异性表位相结合。与多抗相比，单抗在杂交瘤制后，所有的批次都相同，对确保试验结果的一致性和标准化有较大帮助。
从单克隆抗体药物的发展历史来看，其经历了鼠源单抗、人鼠嵌合单抗、人源化单抗和全人源化单抗四个发展阶段。
表1 单克隆抗体发展阶段一览表

本文插图
数据来源：中银证券
早期的鼠源单抗与人鼠嵌合单抗均含有鼠源性基因，会诱发人体明显的免疫原性反应，表现为鼠抗体被人体免疫系统识别为异源蛋白，进而被快速清除，影响药效。
人源化单抗与全人源化单抗中的氨基酸序列来自人类，因此不易引起人体的免疫圆形反应，但需要运用噬菌体展示技术或酵母展示技术，研发成本相对较高。目前，全球80%以上的单抗为人源化或全人源化单抗。
与传统的小分子药物相比，单抗属于大分子药物，结构复杂，靶点数量较少，目前发展较为成熟的靶点主要包括六个，分别是PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR及TNF-α ，中银证券通过净现值法（NPV），认为6大靶点的估值分别为， PD-(L)1:2632.43亿元、CD20：249.35亿元、HER2：195.23亿元、VEGF：393.06亿元、EGFR：364.74亿元、TNF-α：1258.71亿。从估值数据不难看出， PD-(L)1无疑是单抗赛道最具前景的靶点。
风口下的PD-（L）1 免疫检查点是指免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子，这些“检验点”在正常情况下会抑制T细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。因此，通过阻断负向免疫调节，使免疫细胞恢复对癌细胞的杀伤能力则是免疫检查点抑制剂，常见的“检验点”分子包括PD-（L）1与CTLA-4 。
具体而言， PD-1和PD-L1是配体和受体的关系， PD-1主要表达于T细胞表面， PD-L1主要表达于肿瘤细胞表面，当PD-1与PD-L1结合后，会给肿瘤细胞提供一条免疫逃逸“通路” 。单抗类药物与靶点结合后，会形成空间位阻阻断肿瘤细胞逃逸，进而发挥抗癌的功能。
PD-(L)1在国内的发展尤为迅速，自2018年6月纳武利尤单抗（O药）在国内率先上市后，短短2年的时间内，先后有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1 ， 2款进口PD-1和2款进口的PD-L1 。（附表1）