『药品』继PD-1、CAR-T后的下一类划时代药物，双特异性抗体赛道如何？( 二 ) |肿瘤|罗氏制药|强生公司|

图表4：罗氏及安进部分双抗在研药物

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来源：罗氏、安进官网，中康产业资本研究中心
值得一提的是，罗氏目前处于临床III期的双抗药物就不是肿瘤用药，而是一款眼科药物RG7716 。 RG7716是首个被设计用于眼内治疗的双抗药物,通过玻璃体内注射。该分子针对VEGF-A Fab和Ang-2 Fab两个靶点,其中拮抗Ang-2的作用有助于提高视网膜血管稳定性。据Biomedtracker及clinicaltrials.gov显示，目前该药的两项针对新生血管湿性年龄相关性黄斑变性(nAMD)的III期临床研究已经于2020年1月完成患者招募，预计于2022年8月左右完成实验。双特异性阻断可能造成多种不良反应，因此药物安全性问题有待通过更大样本实现进一步观察。
安进和罗氏在双抗上的布局和进展有诸多相似之处，当然两者也有各自的侧重点。未来，凭借在该领域的广泛布局及商业化经验，安进和罗氏均有望成为双抗领域的领军者。
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国内双抗药物研究情况：康宁杰瑞、信达生物为主要玩家，研发进程滞后于国外
国内双抗市场玩家主要有康宁杰瑞、信达生物、康方生物、武汉友芝友、健能隆医药、百济神州等。尤其是康宁杰瑞，可以说是“All in 双特异性抗体” 。从其官网曾公开的产品管线来看， 8个在研项目中除了PD-L1和抗体融合蛋白外，剩下的6个项目全是双抗。不过，其只披露了2款处于临床II期的双抗信息。目前，国内双抗研发进度最快的药物也仅处于临床II期，多数药物处于临床I期甚至临床前，研发进度在一定程度上滞后于国外。
图表5：国内双抗市场主要玩家及研发管线情况（有多个适应症时，研发阶段为进度最快的试验）

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来源：各公司官网，中康产业资本研究中心
从适应症看，国内双抗主要玩家的双抗管线基本都在肿瘤领域，双抗药物用于非肿瘤疾病治疗的探索几乎没有。从靶点看，这些企业双抗药物的靶点主要集中在PD-1/L1、CD3、HER2 ，尤其以靶向PD-1/L1的双抗药物居多。即现阶段国内药企仍较多选择已经经过临床验证的靶点，以此降低组合风险。
图表6：国内双抗市场主要玩家双抗药物靶点分布情况（不完全统计，主要统计了上表列出的康宁杰瑞、信达生物、康方生物、武汉友芝友等9家药企的双抗管线）

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来源：中康产业资本研究中心
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双特异性抗体商业化：挑战与机遇共存
截至目前，全球共上市过三款双特异性抗体药物，包括Trion Pharma的catumaxomab、安进的Blincyto以及罗氏的Hemlibra 。其中，前两款双抗药物上市后的销售情况不太理想，而最后一款可以说是商业化较为成功的双抗药物。下面来看看具体情况。
图表7：全球已上市的三款双特异抗体药物

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来源：公开资料，中康产业资本研究中心
catumaxomab是全球首款双特异性抗体药物，于2009年在欧盟获批上市用于恶性腹水的治疗。然而，与多数有突破性进展的新产品上市就备受瞩目不同， catumaxomab的面世在当时并未一石激起千层浪，反而遭受了冷遇，上市第五年（2013年）的销售额才270万美元，最终在2017年以停产、退市收场。
对于catumaxomab的退市，业界普遍的说法是产品商业化的原因。现在再重新审视回顾这段历史，推测当时影响产品商业化的主要原因可能有三个：首先，从时代背景看，当时免疫疗法概念尚未成熟，人们对药物机制等的理解存在局限性，因此对该药物的态度较为谨慎；其次，从药物适应症看，其选择的适应症是腹水消退而非腹腔转移癌，而恶性腹水基本都伴发于原发肿瘤腹腔转移，这很容易让医生以为其只是辅助用药，治标不治本，药物适用范围被缩窄；最后，产品上市后的销售推广基本没有。 catumaxomab是由Trion Pharm与费森尤斯合作开发及销售推广的，其中费森尤斯负责提供资金支持和上市后的销售推广，但彼时由于费森尤斯的战略转型，其在catumaxomab上市后并未担负起该药销售推广的职责。在没有专业销售团队、合理的价格及营销方案等的情况下， catumaxomab销售额惨淡，两家也因此终止了合作。可见，该药商业化失败的最主要原因并不在药物本身，而是在药物适应症的选择及销售策略等方面。