「」肺癌患者治疗攻略: 以“基因”为指引, 掌握靶向药物治愈攻略！

对国内肺癌患者而言， EGFR突变是最常见的驱动基因突变，约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变；而在欧美国家，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变。因此， EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国肺癌患者的礼物” 。
回顾近十年肺癌靶向治疗历程，包括IPASS、OPTIMAL、NEJ002等在内的多项临床研究证实， EGFR敏感突变的患者可以从EGFR-TKI中明显获益，PFS从标准的含铂双药化疗的 4~6 个月延长至 9~13 个月， ORR从50%提高到80%[1-2
，充分奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变的晚期肺癌患者的一线治疗地位。
另外，也有研究发现EGFR敏感突变患者肺癌术后EGFR-TKI辅助治疗2年，还可以延长无瘤生存期、降低复发与死亡风险[3
。
这些大型的临床研究均体现了EGFR-TKI在肺癌靶向治疗方面中重要地位。这是传统的放化疗所达不到的高度。
但无论效果多好，使用EGFR靶向药之后，时间或长或短，都会出耐药，因此EGFR靶向耐药后的治疗是一个棘手的问题。
说到耐药，从耐药发生的时间来看，可以分为原发耐药和继发耐药：
原发耐药是指，尽管部分患者携带EGFR敏感突变，仍对药物反应不明显，在较短的时间内就发生疾病进展。
继发耐药是指，对药物反应良好的患者，在用药约9~13个月后出现的耐药。多为体内的肿瘤细胞为了活命，通过各种基因突变来对抗药物反应产生耐药。
而从耐药本质来分析，又可分为2类：依赖EGFR的突变，即EGFR自身突变，或EGFR下游通路持续激活等；不依赖EGFR的突变，指的是EGFR以外的旁路途径活化、表型转化等。
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依赖EGFR的突变
EGFR T790M突变
T790M突变是EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制，多出现在一代、二代EGFR-TKI治疗之后，占比约50% 。
从原理上来看， T790M突变是EGFR蛋白790位置上的蛋氨酸（M）取代了原位置上的苏氨酸（T），导致侧链空间结构增大，出现位阻现象，阻碍了一代EGFR-TKI与EGFR的结合。简单说来，就是T790M类似“药物口袋里的一个突刺” ，导致原来形状适合的一代EGFR-TKI不能很好的落入这个“药物口袋”了。
这个时候，我们需要一种能重新契合这个“口袋”形状的药物，也就是第三代EGFR-TKI ，奥希替尼。 AURA3研究显示，与含有铂类药物的二联化疗相比，奥希替尼可显著改善T790M突变阳性的肺癌患者的中位PFS（10.1 vs 4.4个月），使疾病进展风险下降70% 。
目前，我国也批准了奥希替尼可一线直接用于EGFR敏感突变患者。而且，直接一线使用奥希替尼的患者能够获得更好的生存获益， PFS长达18.9月， OS长达38.6月，这是同类中史上最长PFS与OS数据。
EGFR C797X突变
C797X突变同样可以理解为，药物口袋再一次发生了变化，导致第三代EGFR-TKI也无法入内。
这时，可以参考耐药后C797X突变所在的染色体基因状态来指导治疗[4
：C797X与T790M 位于同一等位基因，顺式结构， EGFR-TKI无效；C797X与T790M位于不同等位基因，反式结构，可联合一代与三代EGFR-TKI 。
但根据目前文献报道，顺式结构较多[5
，因此一代与三代联合使用的机会并不多。因此针对C797X突变的第四代EGFR-TKI处于研发阶段。
EGFR下游通路激活
肿瘤细胞的生长离不开各种信号的调节， EGFR可以算作一个信号的源头，其下游还有很多参与信号传输的参与者，共同完成对肿瘤细胞的控制。
有些耐药突变的发生，不出现在EGFR源头上，而是出现在下游的参与者上，导致下游变成了信号源，控制肿瘤生长，如PIK/AKT、PTEN和ERK/MAPK突变都与EGFR-TKI耐药有关。
这里需要重点指出的是KRAS基因， KRAS基因是EGFR下游通路的关键环节。 20%的肺癌患者中可见KRAS突变，有研究显示携带KRAS突变的患者EGFR-TKI治疗有效率仅为3%[6