「中东呼吸综合症」新冠靶点新视角三：免疫调节相关因子LY6E和CD209L |生物|肿瘤|关爱乳腺从早筛开始|

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免疫调节相关因子LY6E和CD209L
对于新型冠状病毒的相关信息，我们一直在进行深入调研，希望能为科研助一臂之力。前面的推文中我们已经提到了细胞因子风暴、跨膜蛋白酶等在新型冠状病毒入侵宿主时所发挥的作用，那么除了这些，还会有别的因子起作用吗？它们又扮演着怎样的角色呢？根据调研，我们发现LY6E和CD209L两类免疫调节相关的蛋白在病毒与宿主受体作用时发挥了作用，下面进行详细说明。
LY6E
LY6E与病毒相关的研究从2000年才开始逐渐发展起来， 2001年报道了LY6E在一种致癌性禽疱疹病毒引起的马立克氏病中的差异表达。之后研究发现LY6E蛋白可以增加宿主对于I型小鼠腺病毒（MAV-1）以及HIV-1的易感性，除了这些， LY6E还与许多RNA病毒的感染增强有关，比如黄热病病毒（YFV）、登革热病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）、甲型流感病毒（IAV）等。在机理研究方面，已有研究证明GPI锚定的蛋白与细胞骨架重排相关，如果LY6E参与了骨架重排，那么这对病毒进入细胞来说也是非常关键的，也就是说， LY6E分子有可能参与了病毒颗粒被宿主细胞内化的过程。
LY6E对病毒感染的作用机制是怎样的呢？有直接作用和间接作用，这取决于LY6E如何调节病毒感染，以哪种类型的细胞感染以及病毒本身的特异性：
● 首先， LY6E是GPI锚定的蛋白质，富含脂筏微结构域，调节内吞运输和信号传导等膜依赖性过程，可以影响病毒糖蛋白或受体蛋白的表达及生物学特性，从而影响病毒与受体的结合、运输以及膜融合。在HIV-1的研究中，已经表明LY6E是通过调节病毒半融合状态来促进病毒融合并增强其进入细胞的能力。
● 其次， GPI锚定的LY6蛋白可以调节细胞骨架的重排，从理论上讲， GPI锚定的蛋白质可能不会与细胞骨架分子直接发生相互作用，因为它们无法进入细胞内部，而正因为这样，这些蛋白质可以与多种跨膜分子关联，例如Src家族激酶和整合蛋白，这种间接的相互作用可以调节细胞骨架的结构，也就是说， LY6E对不同病毒的感染力增强或者减弱，很大程度是由LY6E对细胞骨架重排上的影响造成的，具体是增强还是减弱，可能还跟细胞类型和病毒本身的特异性相关。
● 第三方面， LY6E可以调节包括宿主免疫应答在内的细胞信号转导，这对病毒感染的预防非常重要。我们都知道，细胞因子、趋化因子等参与了IFN-I信号转导，通过一系列的信号级联反应促使机体对病原体的清除。研究表明，细胞表面的LY6E的抗体交联激活了T细胞，而T细胞的生理活性会影响到病毒的感染和存活。 Yeom等人的研究表明LY6E可以通过PTEN/PI3K/Akt/HIF-1轴来调节肿瘤的生长，特别是在转录水平下调PTEN而上调HIF-1α基因。 LY6E和LY6K还可以通过改变TGFβ依赖性的乳腺癌细胞的生理机制而参与乳腺癌的增殖，而TGFβ广泛参与病毒感染和发病机制，研究证实， LY6E与先天性免疫信号之间可直接相互作用， LY6E下调CD14 ，而CD14是TLR4/CD14/NF-κB通路的关键分子，这会导致先天性免疫激活产生负反馈回路，为病毒的感染提供了新的路径。需要指出的是， LY6E是质膜靶向蛋白，但也可以在细胞内表达。
有趣的是， Katrina B. Mar等人通过抗病毒ISG筛选，发现LY6E增强了病毒感染，研究结果显示，在不同细胞中易位表达LY6E增强了多种RNA病毒的感染性， LY6E不会损害IFN的抗病毒活性或信号转导，但是会促进病毒进入细胞。
2020年3月5日瑞士伯尔尼大学病毒学与免疫学研究所Stephanie Pfaender等发现LY6E可以破坏冠状病毒与宿主细胞融合，并调控免疫进程。这篇文章发表在bioRxiv上。冠状病毒具有广泛的宿主嗜性，有越过物种壁垒感染人类的能力，哺乳动物的先天免疫应答有部分是通过干扰素来控制的，干扰素诱导多个基因来抑制病毒感染，其中就包括LY6E 。而在人类、恒河猴、小鼠、蝙蝠和骆驼来源的LY6E直向同源物的比对解释了物种间的强保守性。这篇研究展示了LY6E有效地限制了由多个冠状病毒引起的细胞感染，包括SARS-CoV ， SARS-CoV-2和MERS-CoV ，研究表明， LY6E通过干扰spike蛋白介导的膜融合来抑制冠状病毒进入细胞。在实验中，研究者用到了造血干细胞中缺乏Ly6e的小鼠和Ly6e基因敲除小鼠，二者都极易受到冠状病毒的感染，且发病程度加剧，伴随着肝、脾脏免疫细胞的丢失和整体抗病毒感染途径的减少等现象的出现。