「癌症」《JEM》:网红“肠微”新突破：实力演绎如何增强癌症免疫治疗效果 |肿瘤|动物|全民健康dou起来|

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作者：Paris
导言：近年来，随着各项研究的深入，肠道微生物对人体的影响正被慢慢披露开来，然而，成人肠道内的微生物数量为10^14个，接近人体体细胞数量的10倍；质量达到1.2kg ，接近人体肝脏的质量；其包含的基因数目约是人体自身的100倍，具有人体自身不具备的代谢功能。我们目前对它的认知也不外乎是管中窥豹，只能持之以恒地不断钻研，争取早日攻破整个肠道微生物组。

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肠道微生物与免疫其实关系很是密切，它能够刺激肠黏膜的杯状细胞分泌黏蛋白，保护黏液层的完整性，帮助维持肠道屏障功能；也作为重要抗原，刺激肠道黏膜相关淋巴组织（GALT）的发育成熟。当肠道微生物的稳态被打破，就可能会导致肠道屏障破坏局部，甚至全身免疫反应受损。
近年来，越来越多的研究表明，肠道益生菌对免疫系统有益。例如，一种双歧杆菌可以改变银屑病、溃疡性结肠炎和慢性疲劳综合征患者的机体免疫反应。另一项研究发现，双歧杆菌和乳酸杆菌联合使用可以缓解花粉热。
而在本次对小鼠的研究中发现，各种双歧杆菌能找到进入肠道肿瘤的途径，它们一旦进入肿瘤，便激活了更广泛的免疫系统，并在此过程中，增强了一种称为CD47阻断免疫疗法的癌症治疗效果。
肿瘤用来逃避免疫系统攻击的一个分子机制是将一种名为CD47的蛋白植入细胞膜。 CD47被称为整合素相关蛋白IAP或是OA3 ，它是一种免疫球蛋白样结构的糖蛋白，在很多癌细胞的表面都有高水平表达。
CD47蛋白向免疫系统的巨噬细胞发出信号来逃脱巨噬细胞的吞噬作用。其与巨噬细胞表面的SIRPα结合，磷酸化其ITIM ，随后招募SHP-1蛋白，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。
因此，科学家们正在尝试利用单克隆抗体、融合蛋白或者是双特异性抗体来阻断CD47-SIRPα之间的信号通路，进而恢复巨噬细胞对癌细胞的吞噬作用。目前，已有多个临床试验正对CD47抑制剂（抗CD47疗法）进行验证。
然而，对癌症小鼠模型的初步研究发现，并非所有小鼠都对抗CD47疗法产生应答，更为有趣的是，当无应答小鼠在与应答小鼠住在一起后开始有了反应，这表明两组小鼠之间发生了肠道细菌的口腔或接触传播。
接下来，为了证明肠道细菌在其中的作用，研究人员使用抗生素杀死所有动物的肠道细菌，结果发现，这阻止了老鼠对治疗的反应。相反地，用双歧杆菌补充无应答的小鼠，它们反而变成应答者。
德州西南医科大学的病理学、免疫学和放射学教授Yang-Xin Fu博士表示，这项研究发现，一些来自肠道的细菌进入肿瘤细胞或微环境，在那里，细菌促进了CD47抑制剂攻击肿瘤的能力。它是通过一种被称为干扰素基因刺激物(STING)的免疫信号通路来起作用的。在没有STING通路的转基因小鼠中，双歧杆菌未能恢复免疫治疗的效果。
因此，本次研究结果表明，肠道双歧杆菌会迁移到肿瘤中，激活STING免疫信号通路。一旦CD47抑制剂阻止CD47向巨噬细胞发出信号，就会触发免疫信号分子(如1型干扰素)的产生，并激活免疫细胞攻击并摧毁肿瘤。在基因上无法激活1型干扰素的小鼠对细菌-免疫联合疗法没有反应。同样，无法进入STING通路的小鼠也没有从细菌-免疫联合疗法中获益，这证实了STING信号通路是必要的。
该研究结果为肠道微生物对肿瘤的影响的临床研究开辟了新的途径，像双歧杆菌这样的“厌氧”细菌——在肿瘤内的低氧环境中可能会繁衍更快，但在健康组织中反而不会。由于双歧杆菌是无害的“共生”物种，它们可能是肿瘤靶向治疗或增强免疫治疗的更安全的选择。当然，很可能不止一种肠道微生物群可以类似的方式增强抗肿瘤免疫力。还需要更多地研究来探索。