全球好药资讯@ALK阳性肺癌患者劳拉替尼耐药后该怎么办？

间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因存在于3%-5%的非小细胞肺癌中。自2007年首次报道ALK融合基因阳性肺癌以来，已有很多种ALK抑制剂在世界各国得到开发和临床应用。
2014年4月29日，美国FDA批准色瑞替尼用于治疗ALK阳性的成人晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 2018年5月31日，色瑞替尼在国内获批。

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NATCO版色瑞替尼150mg*90
商品名：ZYKADIA（赞可达）
通用名: ceritinib（译为色瑞替尼或赛瑞替尼）
厂家 : 诺华
靶点：ALK、ROS-1、IGF-1R、InsR
规格：150mg×150粒/盒
美国首次获批：2014年4月
中国首次获批：2018年5月
获批适应症：ALK阳性非小细胞肺癌
推荐剂量：新方案（每日一次，每次450mg ，与食物同服）替代原方案（每日一次，每次750mg ，空腹服用）或遵医嘱。
价格：198元（150mg/粒）（已进医保）
辉瑞公司于2018年11月2日宣布，美国FDA批准劳拉替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC) 。
劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第三代ALK抑制剂。

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商品名：LORBRENA/LORVIQUA
通用名：Lorlatinib（劳拉替尼）
厂家：辉瑞
靶点：ALK、ROS1
规格：100mg*30片
美国首次获批：2018年11月
中国首次获批：尚未上市
获批适应症：ALK阳性非小细胞肺癌
推荐剂量：口服每日一次，每次100mg
虽然已经报道了ALK抑制剂的高应答率，但也发现了ALK抑制剂的获得性耐药机制，如ALK融合基因扩增和激活其他信号通路，如表皮生长因子受体(EGFR)、c‐Kit和KRAS等。
2020年1月，《Thoracic Cancer》杂志报道了一例色瑞替尼逆转劳拉替尼耐药的病例。
治疗经过
患者为女性， 68岁。
2011年3月，诊断为III期非小细胞肺癌伴ALK重排。患者最初接受了左肺切除术，随后随访一年。随访后， CT扫描显示肝脏和脾脏转移，随后接受顺铂+培美曲塞+贝伐珠单抗治疗四个周期。
2012年12月，经CT扫描发现脾脏转移复发，停止化疗，改用克唑替尼治疗，肿瘤缩小。
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2013年，出现肝转移，行肝活检，未见肿瘤细胞。随即开始艾乐替尼治疗，但肿瘤继续生长。随后接受劳拉替尼治疗。
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2015年， CT扫描显示另一个肝转移进展，为此患者接受了第二肝转移活检。对肝脏活检组织进行了下一代测序(NGS) ，结果显示为ALK I1171S和G1269A突变。除了ALK复合突变外， NGS分析还发现了KRAS K117N突变体，这也曾被报道为ALK抑制剂的耐药机制。
对ALK I1171S/G1269A突变的细胞株进行的药敏试验发现，它对布加替尼和色瑞替尼敏感。
该患者随后服用色瑞替尼（每次750mg ，每天一次）四个月，肝转移灶稳定，但由于出现2-3级胃肠道不良反应（厌食和呕吐），减量后停药。
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讨论
该患者一线化疗疾病进展，接受克唑替尼治疗后耐药，肿瘤活检未见基因突变，改用艾乐替尼，无效，后接受劳拉替尼治疗，劳拉替尼耐药后，用肝转移活检标本进行NGS分析，发现ALK I1171S和G1269A复合突变，随后给予色瑞替尼治疗。