#学术经纬#《自然-癌症》：治疗白血病，科学家找出对常用激素耐药的关键基因

▎药明康德内容团队编辑
《自然》旗下专注于癌症前沿研究的子刊Nature Cancer上，美国圣犹达儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的科学家们最近发表了一篇有关急性淋巴细胞白血病的研究论文，为一种常用治疗药物的耐药现象找到了背后负责的基因，并由此提出有助于克服耐药性的潜在治疗方案。

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【#学术经纬#《自然-癌症》：治疗白血病，科学家找出对常用激素耐药的关键基因】
急性淋巴细胞白血病（简称“急淋” ，英文简称ALL），是一种常见的儿童恶性肿瘤。一方面，几十年里随着治疗手段的不断进步，这种病在儿童和青少年中治愈率已经从0%提高到90%！但在可喜进步的另一面，还有一部分急淋患儿治疗效果不好，急淋白血病依然是儿童癌症死亡的主要原因，此外在成人患者中治愈率相对更低。
圣犹达儿童研究医院在急淋的治疗上长期以来积累了丰富的经验。临床上急淋白血病的治疗方案中，糖皮质激素是一种必不可少的药物。但是医生们很早就注意到一个现象，一些患者会出现糖皮质激素耐药，而且这种耐药性是一个独立的不良预后因素，是后续治疗失败和复发的主要原因。
“大约有20%的急淋白血病儿童以及近40%的成人患者对此高度耐药，然而背后的根本原因基本上还是未知的。 ” 圣犹达儿童研究医院的William Evans博士说。

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图片来源：123RF
如果可以找出基因组中决定耐药性的因素，无疑将为改善治疗提供重要的洞见。在这项研究中， Evans博士与同事们开发了一种新策略来鉴定与耐药密切相关的基因。
研究人员测量了急淋白血病癌细胞中基因组和表观遗传学上的六种特征，包括基因突变、基因表达、基因调控和其他因素之间的联系。然后，他们建立了计算程序把每一种遗传学特征聚集到单个基因上，找出与糖皮质激素耐药关系最密切的基因。利用全基因组CRISPR筛选以及先进的统计工具，他们对筛选出的基因进行验证，并对不同基因在耐药性上的贡献进行优先级排序。

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▲药学家 William Evans博士（右）、第一作者Robert Autry和生物统计学家Cheng Cheng博士（左）展开合作（图片来源：圣犹达儿童研究医院）
经过详细的数据挖掘，研究人员鉴定出了近80%已知与糖皮质激素耐药有关的基因/miRNA和全部已知的分子信号通路，并且首次揭示了14个过去未被发现的与糖皮质激素耐药有关的基因。
而在这些基因中，他们发现有一种名为CELSR2的基因与糖皮质激素耐药性的关系最为密切。体外细胞实验的结果显示，在来源于患者的癌细胞和白血病细胞系中降低CELSR2表达，耐药性随之发生提高。这一发现也在临床病例上得到了验证。研究人员分析了医院中糖皮质激素耐药的急淋患儿和成年患者，发现CELSR2表达量低的约占半数。
研究人员猜测， CELSR2蛋白水平低，可能会加强B细胞淋巴瘤因子-2（BCL2）的表达从而促进糖皮质激素耐药，而BCL2可以抑制细胞凋亡途径。
基于这一分析，研究人员给出了一个潜在的解决方案，在低表达CELSR2的急淋小鼠模型上进行验证。他们将一种常用于治疗其他白血病亚型成人患者的BCL2抑制剂venetoclax ，与糖皮质激素泼尼松龙（prednisolone）联用，相比只使用糖皮质激素，小鼠的生存期得到了延长。 “这个结果指出，在现有的诱导缓解方案中联合venetoclax可能对克服糖皮质激素耐药有一定帮助，提升急淋的化疗效果。 ”Evans博士总结说。