普唯尔热心肠：菌群联合体药物可能诞生，用于支持肿瘤免疫治疗！| 普唯尔

近段时间，一则来自美国微生物领域领导者公司的报道引起了普唯尔的关注，报道指出，该公司在2019年年底宣布完成了C2轮融资。

本文插图
普唯尔通过查阅资料发现，该公司在传染病、免疫介导性疾病、过敏症和肿瘤免疫学领域开发了一系列研究性活体生物治疗产品（LBP）。目前，该公司正在评估其治疗复发性艰难梭菌感染和炎性肠病（与强生合作）以及食物过敏的肠道微生物产品。此外第四个候选产品预计于2019年进入临床，将与BMS的免疫检查点抑制剂OPDIVO（纳武单抗）联合用于治疗晚期或转移性癌症。
肠道菌群与人类多种疾病的发生关系密切，微生物制剂已经被广泛应用于功能性食品。但真正做成药物的是少之又少，更别提抗肿瘤药这种“王者”级别的药物了。本期，普唯尔就与大家探讨肠道菌群与免疫抑制剂治疗的研究现状。
UPR确定为肠道微生物群与抗肿瘤免疫之间的重要联系
免疫检查点抑制剂的出现是癌症免疫治疗的一大突破，在研究抗肿瘤免疫反应的调节时，肠道菌群体现了其重要性，但潜在的分子机制仍然不是很清楚。
最近由Sanford Burnham Prebys医学研究所研究人员发起的一项研究，指出了未折叠蛋白反应（UPR）是一种维持蛋白质健康（动态平衡）的细胞信号通路。 UPR组分表达降低与治疗的反应性相关。接受免疫检查点抑制剂抗细胞毒淋巴抗原-4（CTLA-4）或细胞程序性死亡蛋白-1（PD-1）治疗后，小鼠和人类黑色素瘤标本中UPR表达也降低。
UPR信号的改变与肠道微生物群组成的改变和控制黑色素瘤生长的抗肿瘤免疫一致。显示了其可作为潜在的患者分层标志物，研究人员已将UPR确定为肠道微生物群与抗肿瘤免疫之间的一个重要联系。

本文插图
肠道菌群多样性与其抗肿瘤作用密切相关
Vétizou等使用抗CTLA-4治疗小鼠肿瘤模型，实验对比了无特定病原体及无菌的小鼠肉瘤模型在使用抗CTLA-4制剂之后，无特定病原体的小鼠对肿瘤具有抑制作用，而无菌小鼠抑制作用不明显。该研究指出肠道菌群中的类拟杆菌属如脆弱拟杆菌、洋葱伯克氏杆菌等的多样性与其抗肿瘤作用密切相关，且能够提高白细胞介素12（IL-12）依赖性Th1免疫应答，促进肿瘤组织中树突状细胞（DC）的成熟。 IL-12对多种肿瘤包括结肠癌、恶性黑色素细胞瘤、肾细胞癌、肝癌、卵巢癌等的生长和转移具有强有力的抑制作用。
Chaput等发现在CTLA-4治疗的黑色素瘤患者中，粪杆菌等厚壁菌门的肠道微生物群具有更好的临床反应。可预测富含粪杆菌等厚壁菌门的肠道菌群（A 群）有更好的临床反应。与富含拟杆菌属（B 群）的患者相比， A 群患者有更长的无进展生存期（P=0.0039），该研究还指出CD4+T细胞及诱导型T细胞协同刺激因子（ICOS）明显增加， ICOS被认为是抗CTLA-4治疗疗效的生物标志物，富含粪杆菌的患者CD4+ T细胞及ICOS明显增加。
Gopalakrishnan等发现受益于免疫治疗的肠道菌群样本种类丰富且疣微菌科等肠菌较丰富，在治疗无反应的小鼠肿瘤微环境中可以检测到RORTγ+ Th17细胞密度增多，脾脏组织中调节性CD4+FoxP3+T细胞、CD4+IL-17+细胞的浸润水平更高；而治疗有反应的小鼠瘤组织中（表达CD45+CD11b+Ly6G+）的先天性效应细胞较丰富，且表达CD11b+CD11C+的骨髓抑制细胞（MDSCs）水平较治疗无反应小鼠低。转移性黑色素瘤患者使用抗PD-1单抗治疗后有效患者的菌群多样性显著高于无效患者，两组患者的无进展生存期分别为4.1月和3.5月（P=0.007），中位总生存期分别为20.6月和11.5月（P<0.001）。