3.AXL激活
AXL激活是EGFR靶向药获得性耐药机制也是原发性耐药机制 。 在小鼠模型中 ， NPS1034联用奥希替尼能够抑制肿瘤生长 ， 而单独使用 NPS1034对肿瘤增殖没有显著影响 。 AXL抑制剂的组合用药疗效还需临床试验验证 。
4.RET融合
RET融合在非小细胞肺癌的频率为1%~2% ， 最常见的融合形式是KIF5B-RET 。 2018年ASCO大会上公布LIBRETTO-001研究结果 ， RET抑制剂LOXO-2921在携带RET突变的患者中 ， 表现出良好的抗肿瘤活性 。
四、表型转变耐药治疗策略
1.小细胞肺癌转化
在一些EGFR靶向药耐药患者中观察到从非小细胞肺癌到小细胞肺癌的组织学转化 ， 研究表示 ， RB缺失和p53缺未激活是小细胞肺癌转化的机制之一 。
研究表明 ， 转化小细胞肺癌相较于经典小细胞肺癌 ， 其预后较差 。 使用标准小细胞肺癌化疗方案治疗转化小细胞肺癌 ， 疗效大多显著 ， 但在有效治疗后 ， 由于转化小细胞肺癌具有较强侵袭性及患者体力状况等因素 ， 大多数患者的病情在初期得到缓解后迅速进展直至患者死亡 。
2.上皮间质化
大约有1%~2%的EGFR耐药与上皮间质化（EMT）有关 。 有研究发现 ， EMT转录因子TWIST1通过结合BCL-2的启动子区抑制BIM转录 ， 从而抑制EGFR靶向药 。 这一发现 ， 提示了靶向TWIST1或BCL-2可能是克服EMT耐药的有效策略 。
写在最后
虽然靶向药耐药的产生极大地限制了靶向治疗的发展 ， 但相信随着基因检测技术的不断进步和发展 ， 对靶向治疗药物的探索不断深入 ， 根据不同耐药机制来制定治疗策略 ， 从而真正意义上实现个体化治疗 。
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【「药前沿」一年的靶向治疗，翻不过的山，迈不过的坎】
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