『遗传』如何让岁月“杀猪刀”刀下留人？让人永葆青春呢( 二 ) |线虫动物|生物|动物|

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之后他们以神经递质系统在衰老中的变化为衰老的标记，一方面分析个体之间衰老速度差异的遗传基础，发现了一条新的胶质细胞-神经元信号通路调控衰老速度；该研究首次阐述了自然变异影响衰老相关行为功能退化的机制。另一方面综合运用线虫和小鼠这两种模式动物以及人类大脑基因表达数据库，通过全基因组筛选发现新的抗衰老靶标基因，阐明了认知衰老的调控机制，为实现健康衰老提供了新的线索。这项工作于近日在线发表在Nature杂志上。

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全基因组遗传筛选发现新的潜在抗衰老基因
如何寻找调控行为退化的基因？生物学中为了研究一个基因能够发挥什么功能，可以将这个基因从基因组中去除，观察生物体会出现哪些异常，从而可以推测这个基因在生物体中起什么生理功能。当我们想从成千上万的基因中找到特定调控某个生理过程（如发育、衰老等）的基因时，遗传学筛选就是一个非常重要且有效的方法，往往能起到意想不到的效果。在常用于遗传学筛选的模式生物中，研究人员选用了线虫作为研究对象，因为线虫体型微小（身长仅1毫米），易于培养，遗传背景清楚且便于遗传操作，生命周期短， 3.5天就可以发育成熟产生后代，整个生命周期大约就是21天。线虫是研究衰老的重要模式生物，许多重要的调控寿命的信号通路都是首先在线虫中发现的，且这些信号通路在哺乳动物中也是保守的。
但即使是在线虫中，检测衰老过程中的行为变化也不是那么简单的，需要通过繁复的实验进行检测。有没有一种衰老的生物学标记，它易于追踪，能反映行为功能退化且适合于大规模筛选呢？研究者们巧妙的化繁为简，想到了神经递质系统。神经递质是介导大脑神经元之间信号传递的化学物质，在衰老过程中神经递质功能异常将导致行为功能退化。改善神经递质功能可提高老年人的行为能力，如多巴胺信号随衰老下降，提高多巴胺神经递质功能可提高老年人认知功能。

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蔡时青实验室早期的工作已经发现，线虫中催化多巴胺合成的一个酶—多巴脱羧酶在衰老过程中表达量下降，导致多巴胺水平降低及相关的一些行为功能的退化。以此为线索，研究人员用荧光蛋白标记多巴脱羧酶，以荧光强度指示衰老过程中多巴胺合成量的变化，通过反向遗传学筛选（一种利用干扰RNA降低目标基因功能的技术）逐个敲低线虫基因组中的16000多个基因来寻找改善多巴胺功能，进而提高老年动物行为能力的基因。经过几轮重复实验确认筛选结果，作者最后找到59个候选基因，其中有10个已经被报道与退行性疾病或者细胞老化有关，而其余49个则是首次发现可影响衰老过程。通过构建这些候选基因的相互作用网络，他们发现有两个基因baz-2和set-6位于网络中的关键节点，且主要表达在神经系统中。研究人员检测线虫行为发现缺失baz-2和set-6的突变线虫的进食能力等各项行为能力随衰老退化的速度相比野生型线虫要慢得多，同时它们还延长了寿命。这些结果说明这两个基因是加速衰老的，降低这两个基因的功能可以延缓衰老。研究人员很欣慰的看到设计的筛选系统是非常有效的，确实找到了抗衰老的潜在靶标基因。

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表观遗传相关的抗衰老靶基因调控线粒体功能
那么这两个抗衰老靶基因是怎么调节衰老的呢？研究中通常最困难的不是发现一个生物学现象，而是研究现象背后的生物学机制。刚开始作者探索BAZ-2和SET-6调节衰老的分子机制时也没有头绪。通过序列分析，他们发现这两个基因可能是表观遗传调控因子。于是，他们找到擅长低等真核生物表观遗传学研究的中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究员的实验室合作。表观遗传调控不同于大家熟知的遗传调控，是指在不改变基因DNA序列的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。江陆斌研究员自2012年建立实验室以来，通过表观遗传学研究手段在疟疾致病机制研究中取得了多个重要突破。不但首创了单细胞真核寄生虫表观遗传基因编辑技术，而且发现了组蛋白甲基化酶PfSETvs与DNA解旋酶PfRecQ1是恶性疟原虫逃避人体免疫反应的关键表观遗传调控因子。通过合作，他们首先证明了线虫SET-6是一个组蛋白甲基化酶，同时也发现BAZ-2和SET-6之间存在相互作用。