慢性阻塞性肺疾病|ST2与慢性阻塞性肺疾病患者的全因死亡率春节|误区|睡眠

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01
背景
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是临床最常见的肺部慢性炎症性疾病，是全球致残及致死率较高的疾病之一。气流受限是COPD的主要病理生理特征，也是反映疾病严重程度的指标，但它对死亡率的预测价值有限。白介素33（IL-33）是IL-1家族成员，具有高度致炎性，近年来收到了广泛关注。生长刺激表达基因2蛋白（ST2）是IL-33的受体，主要分为跨模型（ST2L）和可溶性（sST2）两种表达亚型。研究表明IL-33可通过与ST2L结合激活单核巨噬细胞，扩大炎症反应，而sST2竞争性与IL-33结合，以达到拮抗炎症反应的作用。
目前sST2作为心衰诊疗的生物学标志物已被临床广泛运用，但在COPD患者中少有报道。本研究旨在比较慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者和健康对照者sST2和IL-33水平，评估sST2对COPD患者长期预后的预测价值。
02
方法
在这项前瞻性队列研究中，COPD患者纳入标准包括年龄在40岁以上、至少20年的吸烟史和经螺旋测量证实的气流受限。
对照组包括吸烟和不吸烟的人，比例为3（COPD）：1（吸烟）：1（不吸烟）。对照均为年龄匹配，测量有无气流限制迹象。
主要终点为COPD稳定期患者任何原因死亡的时间。
对每个参与者进行体检，包括体重指数（BMI）、血压、心率和6分钟步行试验（6-MWT）。按照欧洲呼吸学会和美国胸科学会的标准，用肺活量测定法和体容积描记法检测肺功能。晨起空腹状态下从受试者的眼眶窝取静脉血标本。
所有统计分析均采用SPSS 22.0和STATA版本12。
【 慢性阻塞性肺疾病|ST2与慢性阻塞性肺疾病患者的全因死亡率】 03
结果
3.1. 基本特征
研究组在年龄、性别和BMI方面具有可比性，心率、CRP、中性粒细胞计数差异有统计学意义（表1）。所有研究组NT-proBNP水平均低于80ng/L。

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3.2. IL-33, sST2与COPD的决定因素
COPD与非吸烟对照者sST2水平总体较高（24.2ng/mL、IQR 20.6~30.2 vs. 18.1ng/mL、IQR 11.9~22.2，p=0.005，图1A），随着GOLD阶段水平升高而升高（图1C）。急性加重的COPD患者与稳定期COPD相比，sST2水平升高（39.59ng/mL、IQR 31.77~44.33 vs. 24.2ng/mL、IQR 20.6~30.2，p=0.001 , 图1E）。急性加重后，循环sST2浓度与急性加重相比，恢复到基线水平（24.36ng/mL、IQR18.8~30.3，p=0.004，图1E）。
COPD患者无论疾病严重程度都与IL-33水平具有可比性（GOLD 2: 0pg/mL、IQR 0~99.12 vs. GOLD 3: 0pg/mL、IQR 0~74.67 vs. GOLD 4: 0pg/mL、IQR 0~0.55，p=0.185，图1D）。
36例（61%）COPD稳定期患者IL-33低于检测限，21例（72%）加重。

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FEV1%预计值与总样本中sST2呈负相关（图2A），sST2与总肺容量（图2B）、肺泡-动脉氧差（图2C）、吸烟史（图2D）、心率（图2E）呈显著的单因素相关。

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在多因素分析中，可以发现收缩压、FEV1%预计值、吸烟史、中性粒细胞和LDH是sST2的独立预测因子，R2= 0.468（表2）。
3.3. sST2预测COPD死亡率
中位随访时间10.6年，死亡28例（47.5%）。其中20例（71.4%）死于COPD相关呼吸衰竭，4例（14.3%）死于肺恶性肿瘤，2例（7.1%）死于心血管死亡，2例（7.1%）死于肝硬化和肝功能衰竭。 Cox比例风险回归模型适用于评估sST2对全因死亡率的预测价值。在单因素Cox回归模型中，sST2是一个强有力的死亡率预测因子，HR/1-SD 3.9（95% CI 1.7-9.4，p=0.002，表3）。调整年龄和性别后，sST2独立预测全因死亡，HR/1-SD 3.9（95% CI 1.4-10.9，p=0.007）。进一步调整分组年限后，FEV1%预计值和CRP、sST2仍是全因死亡率的显著独立预测因子，调整后HR/1-SD 2.9（95% CI 1.1-8.4，p=0.035）。
14例COPD患者（23.7%）的sST2均高于29.84ng/mL。在Kaplan-Meier生存曲线中，与临界值以下的sST2相比，临界值以上的sST2与更高的死亡率相关（log-rank：p<0.001，图3）。sST2预测死亡率的特异性为96.6%，敏感性为50%，AUC为0.73（图4）。

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此外，在年龄、性别、吸烟史、FEV1%预计值和CRP的模型中加入sST2后，预测全因死亡率的Harrell’s C指数AUC从0.69（95% CI 0.59~0.80）提高到0.79（95% CI 0.71~0.87，p=0.036，表4）。
04
小结
目前对于COPD患者急性加重的诊断主要依据患者的症状及医生的主观判断，因此临床迫切需要一个高灵敏度、高特异度的客观标志物来指导诊疗。
IL-33高表达于肺组织细胞、气管壁内皮细胞等，在主动防御、炎症反应及免疫调节中均发挥重要作用。sST2作为诱饵受体，竞争性结合IL-33，阻断IL-33/ST2L的信号传导，减轻炎症反应。
本研究对COPD患者和健康对照者循环IL-33和sST2进行了调查。可以发现，COPD患者与健康对照者相比，sST2水平显著升高，IL-33水平降低。此外，sST2水平随疾病严重程度和COPD急性加重而升高，并与疾病的功能参数显著相关本研究可以首次证明 sST2是COPD长期全因死亡率的强有力的独立预测因子，并结合本组患者既定的临床危险因素改善危险分层。
研究结果表明，吸烟者和COPD患者循环IL-33水平较非吸烟者低。吸烟者循环sST2水平较高，且与吸烟史呈正相关。
此外，COPD患者IL-33浓度较低，且与疾病严重程度无关，与既往资料一致。值得注意的是，IL-33在近三分之二的COPD患者和72%的急性加重期患者中检测不到，低或无法检测的IL-33很可能是由高循环水平的sST2引起的。由于sST2是IL-33的诱骗受体，而IL-33可以诱导sST2的产生，因此可以推测COPD患者循环sST2增加反映了局部IL-33表达增加和肺部炎症反应加重。
总而言之，COPD患者循环sST2水平升高，IL-33水平降低，sST2浓度随气流阻塞程度增加而升高，且在COPD急性加重期达到峰值。 sST2可作为COPD患者独立的预后指标，可用于改善COPD患者的危险分层。
这项研究有若干局限性。第一，样本量较小，没有按照GOLD ABCD方案对COPD患者进行分类；第二，根据本研究所提供的用于IL-33测定的ELISA生产厂家提供的资料，重组人ST2/Fc-嵌合体不产生交叉反应，但在浓度>12.5ng/mL时有干扰，而在本次研究中没有排除这种干扰；最后，排除了合并症，尤其是心血管疾病，这同时也加强了对COPD相关死亡率的解释。
【参考文献】 [1] Urban MH, Stojkovic S, Demyanets S, Hengstenberg C, Valipour A, Wojta J, Burghuber OC. Soluble ST2 and All-Cause Mortality in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease-A 10-Year Cohort Study. J Clin Med. 2021 Dec 23;11（1）:56. doi: 10.3390/jcm11010056. PMID: 35011794; PMCID: PMC8745630. [2] 尹晶,陈文涛,郁毅刚.重症COPD患者IL-33/ST2比值与血气指标、氧化应激反应程度的相关性分析[J].分子诊断与治疗杂志,2020,12(03):305-308. [3] 张曙晴,张骆军,周小林,王玉蓉,沈晓雯.慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-33、sST2、CRP水平与病情严重程度的相关性研究[J].中国实验诊断学,2021,25(11):1610-1613.
内容整理：北京利德曼市场部
图文设计：三度医学 CtrlZ
排版编辑：三度医学 Simin
责任编辑：三度医学 May