广济一周|阻挡白内障术后“远期视力杀手”的新发明 | 白内障手术 https://p0.ssl.img.360kuhttps://p0.s

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浙大二院眼科中心团队近期在国际生物材料领域权威期刊《Bioactive Materials》发表题为“Drug-eluting intraocular lens with sustained bromfenac release for conquering posterior capsular opacification”的原创研究论文，浙大二院眼科中心姚克教授、韩海杰特聘研究员为本文共同通讯作者，浙大二院眼科中心博士研究生张晓波为本文第一作者。
该研究解释了白内障手术远期并发症——后发性白内障（亦称后囊膜混浊）的分子生物学机制，并提供了一种有效切断该疾病发生机制的新途径。本方案的提出，既不需要患者术后进行相关用药治疗，又无需在手术过程中进行额外操作，并且从源头上避免了该并发症的发生，真正意义上做到了“治未病”的未雨绸缪。

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白内障至今仍是排名第一的致盲眼病，它是晶状体混浊所致，晶状体是人眼睛里的“镜头”，目前的治疗白内障唯一有效的方法是白内障超声乳化摘除+人工晶状体植入术——通俗讲，就是将眼睛中原本混浊的镜头进行换新。
白内障手术的效果立竿见影，有了飞秒激光辅助的白内障手术更是能提供近乎完美的术后视力，可是有些患者术后视力提升明显，而几个月后视力又下降了，给患者带来了很大的烦恼。

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这是因为，在白内障手术的过程中，“换镜头”的方式是将混浊的“镜头”内核“掏空”，保留外层囊袋，将人工晶状体放入原本的容纳“镜头”的囊袋中，这样既牢固又稳定，能给患者提供非常好的术后视觉质量。
然而，保留了囊袋，代表着保留了一些残余细胞，即便手术做得非常成功甚至近乎完美，术后患者的视觉质量也有了很大程度的提升，如果残留在囊袋中的晶状体上皮细胞发生迁移、增殖，覆盖到囊袋的中心区域，仍然会影响术后视力，使视力再次下降，后发性白内障（亦称后囊膜混浊），通常会发生在术后的3-6个月之后，使视力再次模糊，且发病率高达20%-60%，这给患者所带来的不良体验同样不容小觑。
治疗后发性白内障目前的主流方法是Nd:YAG激光后囊切开术，然而，这种治疗方式有发生角膜水肿、葡萄膜炎、前房出血、黄斑囊样水肿、眼压升高等不良事件的风险。而药物干预的方法也还在研究阶段，并未临床使用。

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研究清楚了后发障的分子生物学机制，姚克团队认为用药物去预防该疾病的发生理论上是可行的。
选用什么药物，是第一个难题
要起到预防后发障的作用，药物需要能够有效地抑制细胞的增殖和迁移。目前有研究用的是抗增殖、抗代谢药物来预防后发障，这些药物虽然也能起到抑制细胞增殖的作用，但其本身细胞毒性较大，对角膜与其他眼内组织都有一定的风险，安全性很难保证。
经过上百次的药物筛选，从低毒性的抗增殖药物，到信号通路抑制剂，我们都没有找到一种可以兼顾细胞毒性低，同时对晶状体上皮细胞的生长有高效抑制作用的药物。然而，踏破铁鞋无觅处，成员们抱着试试看的心态，用非甾体类抗炎药对细胞进行处理，发现居然可以有效地抑制细胞的迁移，随即他们从这些抗炎药物中选择了毒性很低且效果很好的普罗纳克进行进一步研究。
我们又对其进行细胞分子机制层面的深入研究，发现它确实能以较低的浓度有效阻断晶状体上皮细胞迁移、增殖相关的信号通路，这给用药物防治后发障的研究带来了希望
怎样持续给药，是第二个难题
如果用常规的“滴眼药水”的方式进行给药，是比较困难的，因为后发障的“案发现场”是在后囊膜处，也就是“镜头”后方，由于有角膜屏障的存在，用“滴眼药水”的方式给药，只有3%的药物能达到囊袋，而能直接作用于后囊膜的药物量就更少了，如果为保证有效作用与后囊膜的药量而一味地提高给药总量，那会给角膜、结膜以及眼部其他组织带来过大的药物毒性风险。而且如果让患者术后长期滴眼，患者长期用药的依从性很难保证，又给药物效果打了折扣。因此，“滴眼药水”的给药方式是不可行的。
有研究曾试图在手术时额外植入药物缓释装置以达到直接将药物递送到囊袋内。但这种额外添加植入物的方式反而给手术带来了额外的风险。我们想，既然白内障手术需要在眼内植入新的“镜头”，那何不将药物直接装载在“镜头”上呢？
如何在人工晶状体上装载足量的药物，是第三个难题
人工晶状体尺寸很小，直径6mm的镜头大部分是光学部，为保证术后最佳的视觉质量，不损失其透光度，光学区上是不能够装载药物的，因此只能将药物装载于光学部边缘的支撑襻上，药物量非常有限，这对药物的利用效率是个挑战；
目前白内障手术都是2-3mm的微切口手术，人工晶状体在植入眼内时需要被完全折叠才能通过2-3mm的角膜微切口，为保证药物不能在人工晶状体装载的过程中脱落，这对药物的装载牢固性也是一个挑战；
后发障是术后远期并发症，因此需要长期有效的药物浓度才有可能抑制后发障的形成，这对药物的装载后的缓释性能也是极大的挑战。
新型药物缓释人工晶状体研发流程示意图

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为解决药物装载的三个难题，姚克教授团队与浙江大学高分子科学与工程学系计剑教授团队，研究了一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）的超声精准喷涂技术，以具有优异的生物相容性与可降解性的PLGA作为载体，将药物普罗纳克精准负载于人工晶状体边缘的扁平襻的表面，完全不遮挡光学区，最大程度地保护了人工晶状体光学区的透光性能。同时，这种超声喷涂方式不仅可以使药物及其精准且牢固地装载，而且由于其缓慢降解的特性，可提供至少28天有效浓度的药物释放，使细胞的迁移增殖得到持续抑制。

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这项研究既进一步解释了白内障术后“远期视力杀手”后发障的机制，又寻找到了安全有效的靶点药物，还为此研发了具有优秀的药物缓释性能与生物相容性新型药物缓释人工晶状体，为后发障的防治策略提供了全新的可能性。

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文 | 眼科张晓波
图 | 部分源于网络
审核指导 | 眼科姚克
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