输尿管肿块|72岁男性，右肾+输尿管肿块切除后出现进行性肾功能不全 https://p0.ssl.img.360kuhttps://p0.s

(教学病例）
72岁男性，右肾+输尿管肿块切除后出现进行性肾功能不全。六个月之前，定期实验室检查发现轻度肾功能不全，Scr 1.11mg/dl，eGFR 50.7 ml/min/1.73 m2, 当时白细胞 7100 /μL，嗜酸性粒细胞241 /μL，尿蛋白 2+，潜血阴性，尿糖 4+。定期腹部 CT 显示其右输尿管上段有肿块，右肾轻度积水（图a和b）。增强 CT 显示肿块直径为 21 毫米，环绕着右输尿管，管腔内表面光滑。考虑为右输尿管癌，给予盐酸吉西他滨和顺铂，并加入间歇性地塞米松10 mg/天作为支持治疗。入院前两个月，肿块变小（图c），然后进行右肾+输尿管切除术
既往史：18年前除膀胱肿瘤切除术,无复发；高血压18年；有2型糖尿病；吸烟；无过敏史
家族史：父亲，母亲和兄弟都有糖尿病
药物史：氨氯地平，西他列汀， ipragliflozin L-proline 和胰岛素

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光镜

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切除的输尿管肿块显示没有恶性肿瘤，单核细胞浸润到输尿管肌层外，有 IgG4 + PC 浸润 > 100/HPF（图h和i），闭塞性静脉炎（图g）和席纹状纤维化（图e和f），还观察到类似生发中心（GC）的结构（图i）。考虑 IgG4 相关的输尿管炎

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105个肾小球，39个为全球硬化，剩余小球表现为弥漫性系膜扩张，有小动脉玻璃样变和弓状动脉、小叶间动脉的硬化（图a）。大量淋巴、浆细胞浸润在肾被膜下方和中等大小的动/静脉周围，未发现纹状纤维化或闭塞性静脉炎。在某些部位，淋巴、浆细胞聚集形成类似生发中心的结构（图 b和c）。免疫染色显示大量 IgG4+ 浆细胞浸润 (28/HPF) ，围绕在淋巴滤泡样结构周围（图 d-f）。这些结构中大部分由T细胞、B细胞和CD21阳性的树突状细胞组成，表明为成熟的三级淋巴组织（ tertiary lymphoid tissue，TLT）（图 g和h）
Q
诊断与鉴别诊断？
诊断与随访
诊断：
? IgG4相关的肾小管间质性肾炎（IgG4-TIN）
? 糖尿病肾病（IIa）
随访
? 患者手术后肾功能逐渐恶化，被收入肾脏科。体格检查显示泪腺或唾液腺无肿胀，无淋巴结肿大。尿蛋白 ±，尿糖 2+，潜血阴性。血液检查发现白细胞6900 /μL，嗜酸性粒细胞511 /μL，Scr 2.04 1.11mg/dl，eGFR 26 ml/min/1.73 m2，HbA1c 6.5％，血清IgG 1674 mg/dl，IgG4 112 mg/dL，抗核抗体 1:160，类风湿因子 47 IU/mL，补体正常。详细数据见下表

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? 增强 CT未检测到其他 IgG4-RD 病变
? 本病例没有影像学异常提示IgG4相关性疾病，但是输尿管炎为IgG4相关，右肾有IgG4阳性浆细胞围绕TLT，考虑肾脏存在早期的IgG4-TIN，给与泼尼松龙 30 mg qd治疗
三级淋巴组织（ tertiary lymphoid tissue，TLT）和肾脏
? TLT是异位淋巴结构，由多种刺激在非淋巴器官中诱导的次级淋巴器官，由富含 T 细胞的区域和成熟的 DC 组成，靠近 B 细胞卵泡，具有被浆细胞包围的生发中心的特征
? TLT的形成：慢性炎症期间，肾脏常驻免疫细胞释放炎症因子和白介素，作用于基质细胞，基质细胞释放血管内皮生长因子 (VEGFC)、粘附分子(ICAM-1) 和趋化因子，募集免疫细胞并产生小静脉和淋巴管

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? TLT的形成分为三期（如下图）
a. I期，不成熟的 TLT 主要包含T 细胞和成纤维细胞
b. II期，早熟的 TLT 包含滤泡树突细胞(FDC)、成熟树突细胞 (DC) 和小 B 细胞滤泡，但缺乏生发中心
c. III期，成熟的 TLT 具有突出的树突细胞、小静脉（HEV）、淋巴管（LV）和生发中心
【 输尿管肿块|72岁男性，右肾+输尿管肿块切除后出现进行性肾功能不全】
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? TLS中细胞群的标志物
a.T 细胞：CD3、CD8 或 CD4
b.B 细胞：CD20、B220 和增殖标记 Ki67
c.浆细胞：CD269 d.巨噬细胞：CD68
e.滤泡树突细胞(FDC)：CD21
f.树突细胞 (DC)：DC-LAMP +、MIDC-8 +
g.高内皮小静脉(HEV) ：PNAd
h.淋巴管：LYVE1

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? 在各种病理状况下观察到 TLT，例如LN、ANCA相关性肾炎、IgAN、移植排斥反应、肾盂肾炎和老年肾等，与各种肾病的功能、形态学改变相关：
a. 在LN中，TLT内观察到免疫球蛋白的克隆限制和体细胞突变，并且TLT的存在与肾小球基底膜上的免疫复合物沉积密切相关
b. 在移植肾，晚期TLT与移植肾的功能丢失相关（见下图）
c. 在IgAN中，肾功能进展组vs非进展组的TLT比例为83.3% 对 33.3%

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? 使用地塞米松可以减少缺血再灌注小鼠肾脏中TLT的数量

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上期发散性思维的问题
ANCA 阴性的寡免疫性新月体性肾炎可能有哪些原因？
回答
? 抗 PR3 抗体滴度低，只能使用超灵敏免疫测定法才能检测到
? 血浆铜蓝蛋白片段抑制MPO抗体测定
? 足细胞特异性非免疫触发新月体形成
? 溶酶体相关膜蛋白 2 (LAMP-2) 的自身抗体可以产生ANCA 阴性的寡免疫性新月体性肾炎
? 一项研究发现 ANCA 阴性的寡免疫性新月体性肾炎可能是由于补体替代途径的异常
本期发散性思维：
IgG4 相关肾病中席纹状纤维化与一般间质纤维化的成分有何不同？
参考文献
1. BMC Nephrol. 2021 Jan 19;22(1):34
2. Autoimmun Rev. 2021 Oct 27;102980
3. Immunol Rev. 2021 Jul;302(1):196-210
4. J Am Soc Nephrol. 2021 Nov 1;ASN.2021050715
5. Kidney Int. 2020 Aug;98(2):448-463
6. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Feb;9(2):255-64
By 肾世风云·Haiyang