而硬连接则是借助于药动学数据和体外药效数据将 PK和 PD 联系起来 ,因此硬连接模型是一种基于药物作用机制的模型 ,可用于预测新化合物 。

8、的体内活性,20,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,时间非依赖性和时间依赖性模型。
时间非依赖性是指药物的效应只取决于作用部位的药物浓度 ,药效学参数不随时间而变化 ,大部分药物属于这种类型 ,对于这类药物可以运用时间非依赖性模型 PK-PD 模型 。
在作用部位的药物浓度相同的情况下 ,不同时间所产生的效应是不同的 ,这类药物常常具有增敏或耐受现象 ,抗生素的药效学研究常常会遇到此种情形 ,此时应运用时间依赖性模型,21,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,神经网络在PK-PD模型中的运用 神经网络(neural network, NN)是根据生物神经系统对外界系统的认知过程用可模拟生 。

9、物神经元的某些基本功能元件按一定拓扑结构组织起来的一种信息处理系统 ， 具有并行性、非线性、自学习和自组织特征。
神经网络不需要模型假设就能直接从提供的数据中建立输入与输出的关系因此 ， 神经网络作为PK-PD模型分析的有益补充 ， 特别适用于作用机制尚不明确的、且具有多组分和多靶点特征中药PK-PD研究,22,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,神经网络可以模拟多种类型结构的PK-PD模型 。
由于建立神经网络不需要详细结构信息 ， 因此相对于传统的PK-PD模型来说 ， 具有较明显的优越性 ， 可以认为是一种非参数建模方法,23,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,Haidar等应用神经网络建立了瑞格列奈降糖作用 。

10、的群体PK-PD模型 ， 输入层包括人口统计因素(性别、年龄、种族和体重)、剂量与治疗时间等 ， 输出层分别为瑞格列奈和葡萄糖的AUC值 。
计算结果提示 ， 性别、体重和剂量是影响瑞格列奈药动学和药效学的共有协变量 。
类似的例子还包括红细胞生成素在慢性肾衰患者体内的群体PK-PD研究20、尼群地平速释片血药浓度与降压效应的关系评价等,24,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,PK-PD模型的临床应用,优化用药方案 指导抗生素类药物使用 用于不良反应的评估及预测 用于剂量方案的个体化与调整 I期临床研究中的应用,25,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,PK-PD模型的应用,26,PK-PD结合模型在临床研 。

11、究中的应用,从药物-受体复合物(CeR)到药效(E)的传递函数为线性函数 。
分别用固定效应模型和混合效应模型拟合相关参数 ， 计算结果表明 ， 体重、年龄等其它协变量对叔丁啡和纳洛酮的药动学无显著影响 ， 两者的药动学模型分别由二房室模型和三房室模型描述 ， 药效拟合结果能较好地反映实际情况。
无纳洛酮时 ， 理想的药效曲线表现为先急速下降后缓慢上升 ， 给予纳洛酮后 ， 在急速下降曲线段中部出现反弹峰 。
最后根据模型和拟合参数进行模拟研究 ， 结果表明宜用连续输注方式给予纳洛酮以逆转叔丁啡引起的呼吸抑制作用,27,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,28,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,抗生素类药物 常见的评价指标包括 。

12、AUC/MIC(AUIC)、TMIC、Cmax/MIC等 抗生素分为浓度依赖性、 时间依赖性和 后效应(PAE)较长,29,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,抗生素PK-PD模型可以由包含细胞生长与杀死过程的通用机制性PK-PD模型表达 。
如果模型参数Hill系数较大同时最大杀灭速率较低时提示抗菌效应为时间依赖型 ， 反之 ， Hill系统较小同时最大杀灭速率较高时反映抗菌效应为浓度依赖型,30,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,用于不良反应的评估及预测 E. Bellissant等利用 PK-PD 模型研究了 钙拮抗剂泛 托法隆对心血管的作用 。
单次给予健康受试者 100 和 300 mg泛托法 。

13、隆, 并测定血中代谢物浓度, 以收缩动脉压、 舒张动脉压和 PR 间期为药效指标 。
分别采用线性模型和 S - Emax两种模型进行拟合 。
经 PK-PD 分析表明,通过调整剂量使代谢物浓度控制在一定范围内时, 该药可以产生良好疗效而避免对心脏的不良反应,31,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,用于剂量方案的个体化与调整 芮建中等考察了静滴 5 mg 和口服 80 mg 外消旋维拉帕米后 8 名汉族男性健康志愿者的心血管效应,以心率、 血压和 PR 间期为效应指标, 用二房室模型加 Sigmo id E max模型估算以维拉帕米总浓度和 S ( - )维拉帕米浓度对 PR 间期延长百分率的药效 。

14、学参数 。
结果表明, 在对映体比率的个体间差异较大时或在不同给药途径时,以 S ( - )维拉帕米浓度拟合参数比以总浓度拟合更佳,32,PK-PD结合模型在临床研究中的应用,吴彩霞等应用 PK-PD 模型研究了美托洛尔效应室药物浓度与降压效应之间的关系 。

来源：(未知)

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标题：PK|PK-PD结合模型在临床研究中的应用课件( 二 )