crispr|杜德纳：分子魔剪CRISPR的推进速度让人震惊( 二 ) 2020年诺贝尔化学奖授予生物化

“对于镰状细胞贫血症，试验表明只用纠正患者5%干细胞的变异，就足以产生正面的临床疗效。 ”杜德纳说， “当然，我们的目标是取得比那远远更好的疗效——你的疗法瞄准的目标越多，功效便越高。 ”
治疗上述疾病有一项关键优势，那便是很容易让CRISPR系统抵达正确的位置：血液。要对其他组织进行基因编辑的话，一大挑战是如何突破血流和组织细胞之间的屏障。假如你仅仅将分子成分注射进血液，分子成分很快就会被人体免疫系统降解。最好将分子成分装进某种迷你载体或“媒介” ，譬如人工合成的颗粒或灭活病毒（新冠疫苗的有效成分正是通过这种途径来递送的）。但这些“媒介”往往尺寸过大，无法穿过细胞膜进入组织。穆尔蒂说：“递送是个大问题，假如谁能解决这个难题，那会开启许多疗法的机会之窗。 ”
治疗癌症
一些研究者希望CRISPR技术能抗击癌症。一种方法是利用基因编辑技术来增强人体免疫系统，使得它能更好消灭肿瘤细胞。
“这样的癌症免疫疗法早已显现出辉煌前景，但CRISPR能让疗法的效率更高、更有疗效。 ”杜德纳说， “基本设想是编辑患者的T淋巴细胞（一类对免疫响应至关重要的白血球），再将它们重新送入血流，那样它们就能识别和攻击癌细胞。 ”
2016年，中国进行了CRISPR技术增强的肺癌免疫疗法的首批人体试验。也有研究者尝试用这种方法治疗几类血癌和骨癌。但杜德纳说，现在评价这些疗法的有效程度为时尚早。
另一种选择是采用CRISPR技术让癌细胞本身失能，但又面临如何让基因编辑机制进入肿瘤的挑战。不过穆尔蒂指出，对于白血病之类的血癌，不会出现这种递送难题。
治疗心血管疾病
动脉粥样硬化（中风和心脏病的肇因之一）是另一个重要的研究对象。部分人因为遗传因素而易于出现动脉粥样硬化，因为他们的细胞生成太多PCSK9蛋白质，这种蛋白质阻止一种名叫低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的分子分解。高水平的LDL胆固醇能导致动脉硬化，动脉硬化又可能引起心衰。
胆固醇的代谢分解发生在肝脏，而肝脏是极少数已经研发出相应有效的药物递送载体的组织之一。这使得PCSK9相关的动脉粥样硬化成为CRISPR疗法的理想治疗对象。
2020年，位于马萨诸塞州坎布里奇的美国生物科技初创企业Verve开始试验这种疗法，采用以脂质制造出的人工纳米颗粒来运送基因编辑分子到肝脏。
与此同时，同样位于坎布里奇的Intellia公司在探索针对镰状细胞贫血症、血友病和一些罕见遗传性心脏病的CRISPR疗法。
治疗眼部疾病
还有一家以坎布里奇为总部的基因编辑公司Editas与总部设立于都柏林的艾尔建（Allergan）公司合作，已经开始试验用CRISPR技术治疗最为常见的遗传性儿童失明症LCA10（10型利伯氏先天性黑朦）。
和前文提到的镰状细胞贫血症和癌症疗法不同，这种治疗方法是将CRISPR直接引入人体——具体来说就是将分子成分放到病毒中，再将病毒注射进眼球。
杜德纳认为，眼球是绝佳的目标，因为眼球的某些特征使得基因组编辑的过程不太可能出现不希望的副作用。
她补充说：“我们会从这次试验中收获甚多，我兴奋地想早日看到结果。 ”
治疗其他疾病
穆尔蒂目前在研究杜兴氏肌肉营养不良症的CRISPR疗法。这种疾病由负责生成抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因发生变异引起，抗肌萎缩蛋白与肌肉构建有关，变异的结果是肌肉纤维丧失，最终导致肌无力和死亡。
但穆尔蒂猜想CRISPR疗法可能最先在亨廷顿舞蹈症等遗传性神经疾病中发现广泛的临床应用，因为试验发现大脑组织比肌肉更容易进行基因编辑。
单碱基基因编辑工具更精准
治疗不同的疾病可能需要不同的基因编辑方法。最简单的方法就是破坏一个基因，让它无法运作。当Cas9酶剪开DNA链时，细胞的DNA修复机制不仅仅将断开的DNA链再次缝合在一起，通常还会把DNA链修剪掉一点，就像是清理掉毛糙的切口两端。于是，重新接合的基因通常就没用了——有时候，那正是你所需要的。然而，有些基因编辑工作需要更加精准的分子手术刀。
“对于大多数遗传疾病，要让患者获益的话，需要有精准的基因纠正，而不是将基因切断就了事。 ”麻省理工学院与哈佛大学名下的博德研究所研究员刘如谦（DavidLiu）如此说道。
他已经研发出一种利用Cas9酶对单个碱基进行精准改动的方法。有时候，就如在镰状细胞贫血症的案例中，只需改动一个碱基就能让变异变得危险。刘如谦的单碱基编辑器利用了Cas9酶的一种修改版本，它能以计划好的方式找到目标DNA ，但不会剪切DNA ，而是与其他分子协作，由那些分子替换标的位的单个碱基。