医学界心血管频道|从临床研究出发，房颤患者射频消融围术期抗凝有何建议？

抗凝管理需全程，艾多沙班让围术期管理更安全。
作为根治阵发性心动过速最有效的方法，射频消融已成为我国房颤患者的重要治疗手段。近年来我国导管消融治疗发展迅速，导管消融适应症也逐渐拓宽。截至2018年，我国房颤消融手术接近5万例。
房颤患者存在很大的血栓栓塞风险，另由于射频消融术式复杂，在术前、术中以及术后都有增加血栓发生的因素。因此房颤患者射频消融围术期的抗凝治疗策略备受关注。在10月28日的青年演说家中，来自陆军军医大学陆军特色医学中心心内科的杨立教授从循证证据出发，给出了房颤患者射频消融围术期的抗凝建议。一同参与本次直播的还有来自四川大学华西医院心内科的付华教授以及来自华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科的曾秋堂教授。
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导管消融围手术期的血栓栓塞风险高，原因在此
有研究证实：房颤导管消融围手术期血栓栓塞风险增高，卒中或一过性脑缺血发作（TIA）是常见的并发症[1] 。其原因可根据术前、术中和术后因素简单归纳为：
术前：导管的介入和操作可以使之前存在的血栓移动；
术中：在消融过程中，鞘和导管进入左心房，及消融产生热量可介导内皮损伤；血液与消融硬件的外表面接触，以及产生的血栓形成碎片可触发高凝状态；房颤转换为窦性心律后发生的血流改变均可引起急性血栓的形成。
术后：消融术后，心房组织在手术后持续数周功能衰竭导致收缩性降低；消融热量导致的内皮损伤需要时间愈合。
因此， 2017 HRS/EHRA/ECAS房颤导管和外科消融专家共识认为[2]：围手术期持续抗凝治疗可保证房颤消融的安全且最小化血栓栓塞风险。而2018中国心房颤动：目前的认识和治疗的建议》（以下简称《建议》）建议，手术前对于CHA2DS2-VASc评分≥２分的阵发性房颤患者和所有持续性房颤患者均需口服华法林或者新型口服抗凝药（NOACs）至少３周；如有心房血栓证据，须规范抗凝至少３个月证实血栓消失后再行消融治疗。
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如何抗凝？且看循证医学证据
国内外指南已经明确：消融围手术期需要抗凝。那么应该如何选择抗凝药物呢？
2012年发表于Circulation：Arrhythmia and Electrophysiology上的一项荟萃研究对纳入了9项临床研究共24072例患者数据，分析了围术期应用华法林对患者出血风险和栓塞事件的影响。研究显示：围手术期不间断华法林可在不增加出血风险同时降低栓塞事件发生率[3] 。但需要注意的是，在实际工作中华法林的有效性存在局限性，主要原因有以下几点：华法林治疗需要常规监测国际标准化比值（INR），为保证用药安全性和有效性患者INR需保持在2-3之间，故医生需要频繁调整用药剂量。
另外，华法林经细胞色素P450代谢，可以与多种药物和食物产生相互作用，进一步增加用药复杂性。当华法林剂量控制不佳，患者将不可避免地面临出血或栓塞风险。有研究显示中国房颤患者应用华法林时INR在治疗范围内的时间仅为35.5% ，这意味着不论是在围术期还是在常规抗凝中应用华法林都具有很高的风险。

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图1：兼顾安全及有效，围术期以NOAC抗凝是更佳选择
ENGAGE AF TIMI 48研究是一项随机、双盲、双模拟III期临床试验，试验比较了艾多沙班60 mg/d、30 mg/d与华法林对心房颤动（房颤）卒中及体循环栓塞预防的有效性及安全性。研究认为艾多沙班有效性不劣于华法林且安全性更好，其消融亚组[4]也证实艾多沙班在导管消融患者中的血栓栓塞和出血风险更低。
KYU-RABLE研究[5]评估了不间断艾多沙班治疗在房颤导管消融患者的疗效和安全性。患者采用艾多沙班60mg qd的用药方式，消融术当天用药延迟至术后确认止血后使用，术后第一天给药与前一次给药至少间隔12小时，共治疗4周±7天。研究显示尽管艾多沙班浓度显著下降，凝血指标未发生显著变化，且用于围手术期的血栓栓塞和出血事件发生率低至0.2% 。分页标题
ELIMINATE-AF研究[6]则提示，在主要疗效终点（全因死亡、卒中、ISTH大出血的复合终点）方面，艾多沙班的事件发生率与华法林相似，且大出血事件发生率与华法林相似。因此认为:在行导管消融的AF患者中，持续艾多沙班治疗可成为不间断华法林治疗的替代选择。
目前已经有多部权威指南均将NOACs替代华法林推荐用于房颤消融围手术期抗凝，《2018 EHRA NOAC 实践指导》明确指出：NOAC 是华法林卒中预防的替代之选，且已成为优选，特别是刚开始抗凝治疗的患者；《2018 EHRA NOAC 实践指导》更是给出了导管消融围手术期NOACs的停用与重启时机，建议综合考虑患者的临床特征（肾功能，年龄，出血史，伴随治疗）和手术因素的同时按以下建议用药。
表1：《2018 EHRA NOAC 实践指导》建议的消融手术前末次服药时间

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Q1：在各位专家的临床工作中，房颤导管消融患者目前接受抗凝治疗率如何？
抗凝全覆盖， NOACs安全性更佳
曾秋堂华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科主任医师
【医学界心血管频道|从临床研究出发，房颤患者射频消融围术期抗凝有何建议？】随着各大房颤中心建设日趋规范，诊疗方案也日趋统一。抗凝治疗已成为需进行导管消融的房颤患者临床路径中的一部分，可以说抗凝治疗是全方位覆盖的。另外从循证医学证据来讲， NOACs大有取代华法林之势，这也与华法林的治疗窗窄、药物食物相互作用复杂的固有缺陷有关。
Q2：房颤导管消融术后患者的抗凝治疗周期，各位专家的推荐是什么？
排除其他危险因素后，根据患者风险等级择期停药
付华四川大学华西医院心内科主任医师
杨教授在直播中也提到，手术前对于CHA2DS2-VASc评分≥２分的阵发性房颤患者和所有持续性房颤患者均需口服华法林或者新型口服抗凝药（NOACs）至少３周；如有心房血栓证据，须规范抗凝至少３个月证实血栓消失后再行消融治疗。在术中，所有患者均需静脉应用普通肝素抗凝，维持激活全血凝固时间（ACT）在300~350s 之间；手术结束后应在术后当天或第2天继续应用NOACs治疗至少2个月， 2个月后重新评估血栓栓塞风险，对CHA2DS2-VASc评分≥２分者推荐长期抗凝。
做出这样推荐的原因主要是不确定消融治疗后患者房颤会否完全终止，以及无症状性房颤是否存在。以我个人临床经验，术后我会从患者心房功能以及左心耳情况等角度综合评估患者栓塞事件风险，若患者并不存在以上器质性改变，则根据患者情况制定3个月到1年的抗凝计划。当患者无明确房颤证据时，即考虑停止抗凝治疗。
参考文献：
[1]Kirchhof P, et al. Europace 2016; 18(11):1609-1678.
[2]Calkins H, et al. Europace 2018; 20: e1–e160
[3]Santangeli P, et al. Circ Arrhythm Electrophysiol 2012;5:302-311
[4]Steffel J,et al. . Int J Cardiol. 2017;244:192–195.
[5]Takahashi N, et al. Circ J 2019; 83: 2017 – 2024
[6]Hohnloser SH, et al. Eur Heart J. 2019;40(36):3013–3021.

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