|我们为什么会“灵魂出窍”？

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原文作者：Ken Solt & Oluwaseun Akeju
研究表明，某单层神经元的节律性活动能引起“游离”——一种与周遭世界切断联系的感受。
游离（dissociation）状态常被描述为一种与现实分离的感受或“灵魂出窍”的体验。这种意识改变状态常见于因损毁性创伤或虐待而出现精神疾病的人身上。一类麻醉药物和癫痫发作时也能唤起这种状态。游离的神经系统基础一直是个谜。不过， Vesuna等人[1]在《自然》发表论文，描述了这种状态背后的局部脑节律。他们的研究结果将对神经科学产生深远的影响。

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作者首先利用宽场钙成像（widefield calcium imaging）技术记录了小鼠的全脑神经元活动。他们研究了一系列镇定、麻醉或致幻药物会让这些脑节律发生哪些改变，其中包括三种能引起游离的药物——氯胺酮、苯环利定（PCP）和地卓西平（MK801）。
研究发现，只有游离性药物让名为压后皮质（retrosplenial cortex）的脑区的神经元活动出现了强烈振荡。该脑区对于各种认知功能十分关键，包括情景记忆和导航能力[2] 。振荡的频率很低，约为1-3赫兹。相比之下，非游离性药物如麻醉药异丙酚和致幻剂麦角酰二乙胺（LSD）并未导致压后皮质出现这种节律性活动。
Vesuna等人利用双光子成像这一高分辨率技术，更加详细地分析了活动的细胞。分析发现，振荡只发生在压后皮质第五层的细胞内。作者随后又记录了多个脑区的神经元活动。一般来说，皮质以及皮质下的其他部位与压后皮质的神经元活动具有功能联系；然而，氯胺酮切断了这种联系，让许多这些脑区不再与压后皮质进行通讯。
下一步，研究人员想知道诱导出压后皮质节律是否会导致游离。他们采用的小鼠的压后皮质第五层细胞经过修饰，可以同时表达两种对光敏感的离子通道蛋白。第一种是光敏感通道-2 ，能在蓝光照射下引起神经元兴奋。第二种是eNpHR3.0 ，能在黄光照射下让神经元沉默。研究人员用蓝光和黄光轮流照射这些细胞，人为诱导出2赫兹的节律，产生类似于氯胺酮所致的具有游离状态的行为（图1a）。比方说，小鼠在遇到威胁时没有跳起或后退，在悬尾实验中也没有尝试逃跑；但是对热板带来的疼痛做出了正常反应。它们的感觉完好无损，但对于威胁却反应迟钝，暗示与周围环境的游离。

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图1 | 诱导游离状态。游离是一种意识改变状态，让人感觉与现实脱离。这种状态能通过药物氯胺酮诱导，也会在癫痫发作前出现。 a ，光遗传学技术能调控光照射下的神经元活动。 Vesuna等人[1]调控了小鼠的压后皮质脑区内的单层神经元。研究团队利用蓝光刺激神经元活动，再用黄光抑制这种活动，结果产生了低频的神经元振荡，与接受氯胺酮的小鼠身上见到的类似。这种振荡能引起具有游离特征的行为。 b ，作者表明，癫痫患者的对应脑区（被称为深部后内侧皮质）会在癫痫发作前出现相同的振荡。对这一脑区进行电刺激，会引发相同的振荡和游离体验。这两项实验表明，在不同物种中，一个小块脑区发生低频振荡会引起游离。
随后，作者删除了压后皮质中编码离子通道蛋白的两个基因。第一个基因编码神经递质谷氨酸分子激活的一个通道。第二个基因编码超极化激活环核苷酸门控1（HCN1）通道——该通道由阳离子激活，因其能让心脏和神经元产生节律性活动，有时也被称作“起搏器” 。 Vesuna等人发现，在缺少前述任一基因的小鼠中，氯胺酮诱导的节律都有所减少。不过，氯胺酮引起游离样行为只需要HCN1通道即可。分页标题
这些结果也适用于人类吗？Vesuna和同事记录了一位癫痫患者多个脑区的电活动，这名患者之前在颅内植入了电极来追踪发生癫痫的位置。该患者在癫痫发作前出现了游离。作者发现，这种游离与深部后内侧皮质（deep posteromedial cortex）发生的3赫兹节律有关——该人类脑区与小鼠的压后皮质脑区对应。研究团队在一次脑成像过程中对深部后内侧皮质进行电刺激，结果这名患者再次出现了游离（见图1b）。
要从一名个体身上得出决定性结论还为时过早。不过， Vesuna和同事的工作提供了令人信服的证据，证明了深部后内侧皮质发生低频节律是不同物种出现游离背后的演化保守机制。

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Vesuna和同事的研究所取得的大部分成功，都有赖于氯胺酮可逆的游离作用。在亚麻醉剂量上，这种神奇的药物能引起游离，帮助止痛（镇痛），还具有抗抑郁、防自杀的功效。在这种剂量上，脑电图（EEG ，在大脑表面探测神经元活动）显示，氯胺酮可以大面积抑制8-12赫兹的振荡[3] 。而在能诱导无意识的更高剂量上， EEG 显示，人类大脑的额叶出现了在低频（1-4赫兹）与高频（27-40赫兹）之间切换的节律[4] 。考虑到大脑表面的大部分区域都发生了这种改变，研究发现只有一小层深度细胞能特异性地诱导游离便格外令人震惊。据我们所知，氯胺酮之前从未报告过Vesuna等人描述的振荡。这很可能是因为表面EEG记录无法探测到皮质深部产生的局部节律。
技术的飞速发展带来了越来越精密的仪器，能以高时间分辨率精准操控神经环路。 Vesuna和同事的工作凸显出这些进展能如何帮助研究人员探究意识的本质。它们还在改变麻醉学这门学科[5]——让研究人员可以更好地了解麻醉是如何让人无意识的[6] ，这些机制如何与自然睡眠重叠[7] ，人类又是如何在麻醉过后恢复意识的[8] 。对于意识和麻醉的研究也有交集，因为麻醉是诱导可逆的意识改变状态的一种有效、可靠的方式。理解这些改变状态的神经机制，或能开发出新的技术来调控意识、抑制疼痛，同时避免现有药物会带来的不良反应，包括心率和血压变化、呼吸停止、谵妄和恶心。
游离的复杂状态只有人类才能充分描述，因为只有人类才能报告他们的感受。比如，要证明氯胺酮的游离和镇痛功效是相互独立的，就必须在人类身上进行研究[9] 。今后，给人使用游离性药物的研究将继续备受关注——比如揭示Vesuna等人报告的脑节律与氯胺酮的各种有用功效之间的联系（如果有的话）。这类研究还应包括能弱化氯胺酮诱导游离作用的药物，比如苯二氮?和拉莫三嗪。进一步理解氯胺酮如何改变脑节律和相关的行为状态，还有望开发出针对有慢性痛、抑郁症，甚至是游离性疾病患者的疗法。
不过，这些研究做起来难度很大，因为研究深部皮质节律只能在颅内植入电极的人身上开展。由于伦理原因，只有因治疗需要植入电极的人才能参加这类研究。我们深深地感激他们，是他们让我们有机会更好地理解人类大脑的内部运作方式。
参考文献：
1. Vesuna, S. et al. Nature 586, 87–94 (2020).
2. Vann, S. D., Aggleton, J. P. & Maguire, E. A. Nature Rev. Neurosci. 10, 792–802 (2009).
3. Vlisides, P. E. et al. Br. J. Anaesth. 121, 249–259 (2018).
4. Akeju, O. et al. Clin. Neurophysiol. 127, 2414–2422 (2016).
5. Melonakos, E. D. et al. Anesthesiology 133, 19–30 (2020).
6. Hemmings, H. C. Jr et al. Trends Pharmacol. Sci. 40, 464–481 (2019).
7. Yu, X. et al. Nature Neurosci. 22, 106–119 (2019). 分页标题
8. Taylor, N. E. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 12826–12831 (2016).
9. Gitlin, J. et al. Anesthesiology (in the press).
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