医学界药学频道|记住这4类抗菌药，有致聋风险！

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抗菌药物的耳毒性，你知道吗？
今天（9月27日）是国际聋人日。
我们先来看看这几个数字：

我国每年有3万多儿童因用药不当致聋，约7000名儿童死于用药不当。
曾给亿万观众留下深刻印象的《千手观音》， 21位表演者都是聋哑演员，其中18名演员是因药致聋。

以往，人们忽视了一些抗菌药物的耳毒性，造成了不可挽回的用药错误。
而如今，几乎所有的家长都知道链霉素对儿童的听力会产生不同程度的损伤，甚至会产生耳聋的后果。
除了链霉素，还有哪些药物具有耳毒性、有致聋风险？什么是抗菌药物的耳毒性？该如何预防耳毒性、合理使用抗菌药物？今天小编和大家盘一盘。
01
什么是抗菌药物的耳毒性？
抗菌药物的耳毒性主要是指抗菌药物损害了第八对脑神经（前庭蜗神经），造成听力损伤。
其临床表现为眩晕、恶心、呕吐、平衡失调、步态不稳等，前庭功能检查会显示功能低下或丧失。部分听力损伤经前庭功能代偿后可逐渐恢复平衡，但有些听力损伤则会造成不可逆的损伤，终身不能恢复。
02
有耳毒性的抗菌药物有哪些？
1氨基糖苷类在所有的抗菌药物中，氨基糖苷类耳聋性的不良反应报道最多。
本类药物的急性耳毒性一般是可逆的，停药后可以逐渐恢复正常，用药后3-5天内出现耳毒性症状， 50%的患者可以恢复；慢性损伤大多是不可逆的，这可能与用药持续时间长、血药浓度高、用药者的年龄、家庭遗传等因素有关。
链霉素具有较强的前庭毒性，约20%-75%出现前庭损伤的症状， 4%-15%的患者听力受到损害[1]；新霉素最易引起耳蜗毒性，甚至在口服或局部用药中也有耳毒性。氨基糖苷类抗菌药物的听力损害通常是双侧对称的，而阿米卡星、卡那霉素诱发的听力损害可以是单侧的，主要表现为耳胀、头晕、耳鸣、高频听力减退，甚至耳聋等。
耳毒性机制：有研究发现，硫酸链霉素与其它氨基糖苷类抗菌药物耳蜗损害机制可能不同，如庆大霉素主要损害耳蜗外毛细胞，对听神经纤维不直接损害，而硫酸链霉素引起的耳聋，早期仅发生在耳蜗传入和传出神经末梢破坏，但不发生毛细胞的损害。
当前的大部分观点认为，氨基糖苷类耳毒性可能与以下几种机制有关：

药物直接与内耳听毛细胞接触，破坏细胞膜通透性，造成胞内糖代谢与蛋白质代谢异常；
血-迷路屏障存在，药物在内耳组织中蓄积，使内耳感觉细胞中毒变性；
药物作用于血管组织，降低多种酶活性，导致内耳离子环境紊乱有关。氨基糖苷类抗菌药物确切的耳毒性发病机制仍在研究探索中。

注意事项：

儿童、老年人、孕妇等特殊人群应避免使用、长期大量使用者应做好用药剂量和疗程的监护；
警惕药物相互作用，避免与其他具有耳毒性的药物（如袢利尿剂、铂类等）联合使用，防止耳毒性加重；
氨基糖苷类药物存在个体差异，其耳毒性可能表现为迟发性，停药后仍可发生，需提高警惕。
由于氨基糖苷类药物的代谢能力有家族遗传性，一些特殊人群在长期应用氨基糖苷类之前，建议行遗传学筛查，对内源性易感患者尽可能避免应用氨基糖苷类。

2大环内酯类大环内酯类抗菌药物可引起耳鸣、听力障碍等不良反应，其耳毒性多发生在治疗后4-8d ，一般停药后1-3d可恢复， 2周后可完全消除，偶见持久损害的报道。
能产生与剂量相关的可恢复的双侧听力损害，通常伴有耳鸣[2] 。与氨基糖苷类引发的听力损害不同，琥乙红霉素是对低频率的听力有损害。另外，乙酰螺旋霉素的耳毒性可能与年龄、药物剂量、服药时间、肝肾功能无关[3] 。罗红霉素、妥布红霉素，尚无耳毒性的报道。可能为红霉素对耳蜗神经直接毒性作用引起。动物实验提示红霉素对耳蜗毛细胞有毒性作用[4] 。注意事项：分页标题

肝、肾功能不好、高龄等是红霉素诱发耳毒性的危险因素，因此，肝肾功能不全、老年人、孕妇及哺乳期妇女慎用；
大环内酯类药物在pH较低的葡萄糖溶液中易分解，需将溶媒调节pH至6或以上。

3四环素类四环素类抗菌药物中，其耳毒性相关资料较少，但仍有多西环素和米诺霉素导致耳鸣的个案报道，米诺霉素也具有前庭毒性。
研究表明，四环素类药物产生的耳毒性与剂量呈正相关[5] 。四环素类药物与利尿剂合用时，能明显增加耳毒性的发生率，常发生于口服后1-3d；停药后2-3d ，症状可缓解。耳毒性机制：可能与药物蓄积内耳淋巴液影响其功能，造成前庭反应如眩晕、恶心、眼花等。
注意事项：
四环素在女性中的耳毒性较男性高出2-3倍，因此年轻女性在治疗粉刺时，四环素与维生素A联用可产生较高的危害性，后者可引起四环素诱发颅内高血压。
4糖肽类糖肽类抗菌药物万古霉素、去甲万古霉素均具有一定耳毒性。
国外研究报道，万古霉素在中小剂量下，几乎不产生耳毒性，但在较大剂量和长期使用时可出现耳鸣、听力减退和不可逆听力损害。
大剂量使用万古霉素、去甲万古霉素时应对患者听力进行关注，必要时监测听力及肾功。
Brummett等[6]通过动物实验发现：万古霉素与庆大霉素联用时，可增加庆大霉素在血浆和外周淋巴液中的浓度从而增强其耳毒性，其机理可能是万古霉素增加了细胞对庆大霉素的通透性并促进它在细胞内选择性的聚积。耳毒性机制：有研究表明，万古霉素的耳毒性与过去制剂中的杂质有关，但也有研究发现，万古霉素的耳毒性与浓度有关，血药浓度大于80mg/L时发生听力损害。
注意事项：老年人、婴幼儿、有听力减退或耳聋和肾功能不全史者慎用。
应避免与具有耳、肾毒性的药物同时使用，以避免加剧耳毒性。
5β-内酰胺类有资料表明，青霉素类药物氨苄西林、氯唑西林以及头孢菌素类药物头孢唑啉、头孢拉定等也具有耳鸣或听力减退的不良反应。肾功能不全患者使用较高剂量青霉素类药物时更易发生，耳毒性症状通常停药后可缓解。
该类抗菌药物的耳毒性产生机制尚待进一步研究，有动物实验显示[7]：头孢唑啉耳毒性作用可能与用药剂量有关。大剂量头孢唑啉在铁缺乏条件下可造成新西兰大白兔耳蜗内、外毛细胞静纤毛不同程度损伤。在临床工作中也注意到一些患铁缺乏症的婴幼儿或儿童在大剂量应用头孢唑啉后出现感音神经性聋。推测大剂量头孢唑啉在铁缺乏等特定条件下可能存在耳毒性[8]03
预防耳毒性，可以采取哪些措施？
上述抗菌药物都有一定的耳毒性，为避免耳毒性发生，建议临床在应用中应做好以下方面：

有用药致聋史或家族史的患者，应避免使用这些药物；避免联合或连续应用多种耳毒性药物。
使用耳毒性抗菌药物时，应注意使用剂量及疗程，必要时进行血药浓度监测，并在使用过程中注意患者有无先兆耳鸣现象，可定期监测患者听力，发现高音域下降时应立即停药。
可与一些具有听力保护作用的药物联合使用。有研究表明，地塞米松对庆大霉素与阿米卡星（丁胺卡那霉素）所造成的耳毒性有明显的保护作用。

合理应用抗菌药物，保护好你的小耳朵！
参考文献：
[1] T P de Jong ， R A Donckerwolcke ， T M Boemers. Neomycin toxicity in bladder irrigation. J Urol ， 1993 ，150(4)：1199.
[2] 曾力强，文明. 琥乙红霉素致耳鸣、听力减退1例[J]. 中国临床药学杂志， 2001 ， 10（3）：195.
[3] 陈义方. 乙酰螺旋霉素致耳鸣[J].药物不良反应杂志， 2003 ， 5（4）：273.
[4] H Stupp ， K Kupper ， F Lagler ， et al. Inner ear concentrations and ototoxicity of different antibiotics in local and systemic application．Audiology．1973 ， 12(5):350—363．分页标题
[5] 李道佩，陈冬梅. 浅谈药物的耳毒性[J].中国药物与临床， 2006 ， 6（6）：441.
[6] Brummett li E ， Fox KE ， Jacobs F ， et al. Augmented gentamicin ototoxicity induced by vancomycin in guinea pigs[ J] .Arch Otolaryngol Head Neck Surg ， 1990 ， 116(1)：61-64.
[7] 杨曙，谢鼎华，朱刚华.大剂量头孢唑林耳毒性的实验研究[J].中华医学研究杂志,2007,7(5):401-402.
[8]司继刚.药源性耳聋防治研究进展[J]. 中国药物警戒， 2013,10（12）:730-733.
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