普唯尔热心肠|未来可期：菌群＋免疫疗法＝更好抗癌？

有一种病，谈起它，人人都惧怕。它就是——癌症。为了抗癌，人类曾经进行过两次医学革命，分别是细胞毒性化疗药物（cytotoxic chemoherapy）和靶向治疗 (Targeted Therapy) 。

本文插图
抗癌的第三大革命——肿瘤免疫疗法
抗癌的第三大革命是肿瘤免疫疗法，它不同于原来的化疗和放疗，而是通过激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。肿瘤细胞跟人体的正常细胞是不一样的，它们的表面存在可被免疫 T 细胞识别的抗原。正常情况下，人体的免疫系统是能够识别并杀死肿瘤细胞的，然而，肿瘤细胞不会坐以待毙，它们为了生存和生长，会采用各种伎俩来躲避免疫系统的识别和杀伤。
肿瘤免疫疗法就是把肿瘤细胞的这种伎俩给识别并破坏掉，让人体恢复正常的抗肿瘤免疫反应从而可以控制和消除多种肿瘤。要促进免疫系统对癌症细胞的应答，有多种癌症免疫疗法可供选择：
01
【普唯尔热心肠|未来可期：菌群＋免疫疗法＝更好抗癌？ | 普唯尔】免疫检查点调控因子
人体免疫系统不仅可以抵御外来病原体和疾病，在清除人体自身存在的不正常细胞和生病细胞方面也起着十分重要的作用。因此，免疫系统也能识别和清除癌细胞。
免疫系统本应将癌症细胞清除，为了防止错杀无辜，正常细胞拥有一系列免疫检查点来让免疫系统验明正身。然而癌症细胞也拥有这些免疫检查点后，就能在免疫系统里逍遥法外。而免疫检查点调控因子可以让癌症细胞的免疫检查点失效；或让免疫系统拥有“更严格的检查程序” 。
目前，相关药物有PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等等。
02
联合免疫疗法
将多种癌症治疗方法联合，可能不局限于癌症免疫疗法。
03
过继性T细胞疗法
从肿瘤患者体内分离出免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定后，向患者回输，从而可以直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的免疫应答以杀伤肿瘤细胞。
04
疫苗
利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统。
2018年，也就是两款PD-1抑制剂（K药、O药）在中国正式上市的同一年，因为阐明了肿瘤免疫学的相关机制，为了表彰两位科学家的出色贡献，美国德克萨斯大学的免疫学家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本京都大学的免疫学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得了诺贝尔生理学或医学奖。

本文插图
△2018 年诺贝尔医学及生理学奖获奖者：詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑（右）
他们的研究提供了一种通过刺激免疫系统来对抗肿瘤细胞的癌症治疗方法，并且基于这些研究也开发出了相应的药物，人类在治疗肿瘤上已经取得了非常重要的突破。然而，由于肿瘤致病机理复杂、患者个体的差异性也很大，再加上环境因素的影响，最终的治疗效果仍然达不到人们的满意。
有研究统计发现，现有的免疫检查点抑制剂（PD-1/CTLA4）只能对大约25%的患者起效，剩下的人即便使用了上述昂贵的抗肿瘤药物，仍然是无效的。这时，一个新的影响癌症治疗的因素进入人们的视野，目前越来越多的证据表明，肠道微生物也是影响癌症免疫治疗效果的重要因素之一。
微生物影响癌症治疗的相关研究
早在2013年，美国的研究人员就发现，如果在进行癌症治疗前使用大剂量的抗生素处理患癌老鼠，把老鼠的肠道微生物杀死后，免疫治疗或化疗药物的效果就明显变差。当使用完全无菌的患癌小鼠做研究时，效果也是明显变差。同年，法国的研究团队把长期接受化疗的患癌老鼠的肠道微生物破坏后，癌症治疗效果也出现了明显降低。分页标题
2015年，法国的研究团队发现，用抗生素杀死微生物后或者完全无菌的小鼠是无法对CTLA-4抑制剂有反应的，但是当给它们口服多形拟杆菌、脆弱拟杆菌等肠道微生物时，这些小鼠对于CTLA-4抑制剂的治疗效果可以恢复。
芝加哥大学的研究也发现黑色素瘤模型小鼠肠道定植的菌群不同会导致肿瘤生长情况的不同，并且发现小鼠肠道中的短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌等细菌可以通过免疫系统增强PDL1抗体的抗癌效果。

本文插图
△图为抗生素使用影响癌症治疗效果
这些研究提醒人们，肠道微生物可能参与了肿瘤治疗，肠道微生物可能影响免疫系统抵御癌症的能力，而抗癌药物只有在肠道微生物正常时才能更有效地发挥作用。
不久前， Cancer Immunology Research上发表的一项回顾性研究结果，在118名接受癌症免疫治疗（PD-1/PD-L1单抗）的非小细胞肺癌患者中发现，在治疗前半年内或治疗期间同时使用益生菌（丁酸梭菌MIYAIRI 588）治疗，可显著延长无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。亚组分析显示，益生菌治疗对于接受过抗生素治疗的患者的癌症免疫治疗疗效的改善作用更为明显：
1.纳入118名接受癌症免疫治疗的日本晚期非小细胞肺癌患者，其中39名患者在治疗前6个月内或癌症免疫治疗期间接受益生菌治疗；
2.接受益生菌治疗的患者的中位PFS及中位OS均显著长于未接受益生菌治疗的患者（250天 vs. 101天、随访期间尚未达到中位OS vs. 361天）；
3.在癌症免疫治疗前使用过抗生素的患者中，益生菌治疗与无进展生存期及总生存期的提升相关；
4.在癌症免疫治疗前未使用过抗生素的患者中，益生菌治疗仅与总生存期的提升相关。
展望未来：菌群＋免疫疗法＝更好抗癌？

本文插图
在癌症环境下，微生物如何塑造免疫应答是一个有趣的问题。在小鼠和人类身上进行的各项研究表明，在不同类型的癌症和癌症免疫疗法治疗后，特定的共生物种与更好（或更坏）的结果相关，但是其中的机制尚不清楚。该领域目前存在哪些机遇和挑战？Nature Reviews Immunology邀请了加拿大英属哥伦比亚大学B Brett Finlay教授、美国国家癌症研究所的两位重量级PI——Romina Goldszmid博士和Giorgio Trinchieri博士等6位该领域的杰出科学家，分享了他们的看法和见解：
1.推测共生菌影响抗肿瘤免疫的机制包括激活免疫系统、调节宿主新陈代谢和菌群生态系统等；
2.宿主不断塑造菌群组成和功能，因此什么是“好”菌群目前尚无共识；
3.改变患者现有菌群有望成为癌症治疗的组成部分；
4.抗生素对菌群有长期重大影响，并影响抗肿瘤治疗疗效，这与抗生素种类和数量有关；
5.益生菌能否提高癌症免疫治疗存在争议，癌症患者须谨慎使用益生菌；
6.关键的问题和挑战包括如何确定“好的”微生物、其作用机制、如何应用于临床等。
普唯尔总结，微生物无处不在，它们与人类健康息息相关，随着医学技术的不断进步与发展，菌群结合免疫疗法，或能更好抗癌。到时候，人们也许不会“谈癌色变” ，癌症对人类而言也许不是那么可怕了。让我们一起相信医学，相信未来可期。
参考资料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/HNe8nMFeNpc69Q6SqOf1Kw
本文为***作者原创，未经授权不得转载