医学界消化频道|溃疡性结肠炎的治疗，生物制剂的时机应怎样正确开启？

早应用，早获益，改善UC患者的长期结局！
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性非特异性炎症性疾病，常伴有持续或反复发作的腹痛、腹泻、黏液脓血便，具有进展性、高复发性的特点等。如何有效延缓疾病进展、防治并发症、提高患者生命质量至关重要。
近年来， UC治疗发展迅速，越来越多的生物制剂用于UC的治疗。生物制剂更加契合主流治疗目标，即“达标治疗”的概念，可使更多患者达到内镜下黏膜愈合，延缓或阻止肠道组织损伤。然而，目前关于生物制剂的启用时机，临床中尚未形成统一意见。
UC是进展性疾病，
怎样实现更好的远期结局？
UC是一种慢性进展性疾病，自然病程以疾病活动度加重、疾病扩展、结肠切除、癌变为主要终点。多数UC患者在疾病诊断时最为活跃，随后约44%的患者可呈现不同程度的慢性、持续性或间歇性发作[1] 。
除了疾病的纵向进展， UC的病变范围也会随时间延长而变化，一项系统性评估研究发现， 918例UC患者首诊与最后随访时（中位数9年），有15.7%的患者病变范围向近端进展[2] 。

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图1. UC患者病变范围在9年内向近端发展
同时，随时间推移， UC患者的结肠切除术风险、住院治疗风险以及结直肠癌变的风险也都逐渐增加[1,3-4] 。
因此，需要在UC早期及时采取达标治疗，以维持疾病的长期缓解、预防手术切除和癌变，从而实现患者更好的远期结局。
早期达标治疗，方能获益更多
2018中国炎症性肠病诊断与治疗共识指出：溃疡性结肠炎的治疗应以“诱导并维持临床缓解以及黏膜愈合、防治并发症，改善生命质量”为目标[5] 。而有多项研究提示，早期的临床缓解和黏膜愈合可以预测UC更好的远期治疗结局。
一项随访长达5年的研究发现，实现早期临床缓解+内镜缓解的患者，全身复发（即需全身性皮质类固醇治疗的复发）、住院、结肠切除的患者比例都显著低于未实现UC早期缓解者（图2）[6] 。

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图2. 早期临床缓解与远期结局
另一项meta分析，纳入13项包括2073名活动性UC患者的研究，比较早期黏膜愈合对长期临床缓解的影响，结果发现，与黏膜未愈合相比，早期黏膜愈合与长期临床缓解、免于结肠切除和无激素长期临床缓解密切相关（图3）[7] 。

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图3. 黏膜愈合对长期临床缓解的影响
而随机对照研究也证实，在对于药物进行临床诱导和维持的疗效方面，显然既往病程短和仅激素治疗失败的UC患者会获益更多（图4）[8] 。

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图4. 既往病程短和既往失败史少的患者中获益更多
UC早期达标治疗面临的那些挑战
尽管早期干预意义重大，但就目前UC的治疗管理来看，大多数患者还未达到早期的临床缓解和黏膜愈合，可能主要归因于以下方面：
（1) 患者低估了UC的严重程度：一项回顾性研究结果发现，在自认为疾病缓解或程度较轻的患者（n=146）中， 60%以上是无临床缓解的，仅20%为内镜下正常或疾病缓解，剩余80%仍观察到内镜下不同程度的疾病状态[9] 。
（2) 常规治疗方案的疗效欠佳：一项横断面研究纳入接受常规治疗的中重度UC患者256例，结果发现， 70%以上的患者认为排便次数和直肠出血没有得到很好的改善[10] 。
（3) UC患者生物制剂使用不足：964,633例IBD患者的横断面研究发现，当前UC的治疗仍以5-氨基水杨酸、全身性激素、抗生素治疗为主，仅3.5%接受生物制剂治疗[11] 。分页标题
早期使用生物制剂，
把握UC治疗“黄金时机”
UC治疗的早期阶段，目前有观念认为应该从入院诊断时就开始成立。而近年来，生物制剂越来越多的用于UC的早期治疗，研究发现，生物制剂用于UC早期干预可改善患者长期结局，实现更优的疾病控制。
最新2020年美国胃肠病协会（AGA）中重度UC临床实践指南推荐：对于门诊成人中/重度UC患者，无论是否联用免疫调节剂，均应尽早使用生物制剂，而不是在5-氨基水杨酸治疗失败后再使用[12] 。
目前临床中生物制剂用于UC的早期治疗疗效肯定，其中维得利珠单抗（VDZ）是目前唯一的肠道选择性生物制剂，精准靶向作用于肠道，由于其独特的作用机制，疗效确切且避免了其他系统性生物制剂产生的问题如感染、肿瘤风险增加等。
在VDZ与阿达木单抗（ADA）的头对头VARSITY研究[13]中，中-重度UC患者的VDZ组第14周的临床应答率为67.1% ，显著高于ADA组的45.9% ，且组间差异早在第6周即可见，并持续至第52周。此外， VDZ组第52周时的临床缓解率（31.3% vs 22.5% 。 P=0.006）和黏膜愈合率亦显著高于ADA组（39.7% vs. 27.7% ， P

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图5. VARSITY研究，治疗第52周时的黏膜愈合率对比
总结
UC是一种慢性进展性疾病，早期干预对于改善患者的长期治疗结局有积极的意义，应对合适的患者进行早期强化治疗。而早期应用生物制剂可实现患者长期临床缓解、黏膜愈合，同时减少结肠切除，临床上应结合患者疾病特点、药物特性，为合适的UC患者进行适当的生物制剂早期干预，以期实现更优的UC管理。
参考文献：
1. Solberg IC, et al. Scand J Gastroenterol. 2009;44(4):431-40.
2. Safroneeva E, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(5):540-8.
3. Samuel S, et al. Inflamm Bowel Dis 2013: 19(9):1858-66.
4. Bopanna S, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017: 2(4): 269-76.
5. 吴开春,等.中国实用内科杂志, 2018.38(9):796-813.
6. Ardizzone S, et al. Clin Gastroenterol Hepatol.2011;9(6):483-9.
7. Shah SC, et al. Clin Gastroenterol Hepato. 2016; 14(9): 1245-55.
8. GEMINI 1 Study Group. N Engl J Med. 2013;369(8):699-710..
9. Van Assche G, et al. Dig Liver Dis 2016: 48(6): 592-600.
10. Pwgnin-aireule L, et al .Dig live Dis .2016 48(6):601-7.
11. van Deen WK, et al. Inflamm Bowel Dis. 2014; 20(10): 1747-53.
12. Joseph D. Feuerstein,et al. Gastroenterology.2020 Apr;158(5):1450-1461.
13. Sands BE, Peyrin-Biroulet L, Loftus EV Jr, et al.; N Engl J Med. 2019 Sep 26;381(13):1215-1226.
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