奇点网|《科学》：运动能让肝脏释放一种酶，促进神经再生，改善认知

运动的好处那可真是太多了。
要说运动最让人兴奋的功能，还是对大脑的影响。
已经有很多研究表明，运动可以延缓甚至逆转衰老对大脑的影响，改善认知衰退和神经退行性疾病[1-3] 。
不过，这背后的机制还一直不为人知。
今天，加州大学旧金山分校Saul A. Villeda博士领衔的研究团队，在顶级期刊《科学》上发表一项重要研究成果[4] ，让我们得以一窥运动有利于大脑健康的原因。
他们首次发现，小鼠运动之后肝脏会大量合成一个叫做Gpld1的酶，这个酶的水平升高会促进海马神经元的再生，以及改善衰老小鼠的认知能力。此外，他们在健康的爱运动老年人的血液中也发现了Gpld1水平的升高。
更重要的是，基于这项研究， Villeda团队还发现，只要增加小鼠肝脏生产Gpld1的能力，即使小鼠不运动，也能获得运动给大脑带去的好处。
“如果有一种药物能产生与运动相同的大脑益处，每个人应该都想服用它， ”Villeda说[5] ， “现在我们的研究表明，至少有一天这些好处中的一部分可能会以药片的形式出现。 ”

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▲UCSF科学家做的夸张的配图
虽然Villeda的研究成果部分地揭开了运动有益大脑之谜，但是Villeda最初的出发点不是为了解谜，而是为了帮助不能运动的人。
因为运动的好处那么多，尤其是对大脑，很多老年人或者因为疾病行动不便的人，却不能享受运动带来的益处。 Villeda决定将运动给大脑带来的益处“移植”到不便运动的人身上。
Villeda注意到，在很多动物研究中，运动可以逆转海马体的年龄相关神经发生和认知功能下降[6-8] 。同样的，将年轻小鼠的血液转移给老年小鼠，也能在一定程度上提高小鼠的组织细胞再生和认知能力[9-12] 。
【奇点网|《科学》：运动能让肝脏释放一种酶，促进神经再生，改善认知】这两类殊途同归的研究，让Villeda思考，运动对大脑的益处是不是通过血液完成的呢？于是就有了本研究。

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▲健壮的Saul A. Villeda博士其实不适合摆这个造型
在确认运动确实可以促进神经发生增加，并改善老年小鼠海马体依赖性学习和记忆的能力之后。 Villeda想看看运动对大脑的益处是不是可以通过血浆“转移”给不运动的小鼠。
于是研究人员分别采集运动老年小鼠和不运动老年小鼠的血液，并分离出血浆。然后在三周的时间内，分8次将血浆注射给不运动的老年小鼠。在接下来的时间内，先研究小鼠的认知能力变化，然后再研究神经发生情况。
▲研究流程图
从结果来看，接受运动小鼠血浆的老年小鼠的学习和记忆能力都有所改善，相应的老年小鼠海马体神经元再生能力也增加，虽然神经干细胞没有增加，但是新神经元数量确实增加了。
为了了解运动的年轻小鼠的血液是不是有同样的功效，研究人员又用年轻小鼠重复了上述实验，发现运动年轻小鼠的血浆也可以促进老年小鼠海马体中神经元的增加。那就说明运动对大脑的益处，在年轻小鼠和老年小鼠身上都有体现。

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▲第一行是神经干细胞，第二行和第三行是再生的新神经细胞
确定了运动能通过血浆改善大脑健康，虽然让Villeda和他的同事感到兴奋，但是这种方式在现实中可是太难应用了。最好的办法是找到具体的单个效应分子。
于是， Villeda团队分析了运动或静止老年小鼠或年轻小鼠的血浆蛋白。他们发现，老年小鼠在运动之后，有30个因子的丰度增加，其中63%主要在肝脏表达；年轻小鼠运动后有33个因子的丰度增加，有67%主要在肝脏表达。分页标题
其中12种在老年小鼠和年轻小鼠血浆中丰度都升高，升高幅度最大的是Gpld1和Pon1两个。
▲高丰度因子分析
Villeda和他的同事选择围绕糖基磷脂酰肌醇（GPI）的降解酶Gpld1展开研究，因为之前没有研究表明Gpld1与衰老、神经发生或认知有关。
揪出Gpld1之后，研究人员做的第一件事儿就是单独看看血浆Gpld1水平与认知能力之间是否真的有关。他们对比运动和久坐老年小鼠的血浆Gpld1水平发现， Gpld1浓度的增加确实与认知能力提高之前存在显著的相关性。
那么在老年人群中运动与Gpld1水平之间有没有关系呢？一分析，还真有，爱运动老年人血浆中Gpld1水平明显比久坐不动老年人高。
这说明，无论是对老年小鼠还是对老年人而言，运动都会诱导血浆Gpld1浓度增加。这一下子让“移植”运动对大脑的益处，在人身上有了实现的可能。

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▲人体数据分析
既然是Gpld1改善了老年小鼠的认知能力，那么Gpld1究竟是从哪里来的呢？
Villeda和他的同事分析小鼠十余个组织和器官Gpld1 mRNA的表达水平，结果肝脏水平最高，这也与之前的研究结果一致[13] 。这说明，运动后血浆中的Gpld1主要是肝脏合成的。
随后，研究人员分析了肝脏表达Gpld1的水平与衰老和运动之间的关系。排除运动变量的情况下，在小鼠衰老的过程中，随着年龄的增长，肝脏表达Gpld1的水平不会发生变化，即使给小鼠输注运动小鼠的血浆，表达水平也不会变。
不过，运动会改变肝脏表达Gpld1的水平，相比于静止，运动小鼠的肝脏表达Gpld1会增加。此外，肌肉和海马体中的Gpld1在任何条件下，都不会变化。

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▲不同组织器官表达Gpld1水平分析，以及静息和运动后肝脏Gpld1水平比较
为了单独检测Gpld1对老年小鼠大脑的影响。研究人员选择了靶向肝细胞的载体，然后分别将编码Gpld1的基因和绿色荧光蛋白的基因连上，分别注射到老年小鼠体内。
注射了带Gpld1的载体之后，不运动的老年小鼠血浆中Gpld1浓度升高了，海马体的神经元也增加了，认知检测结果显示，老年小鼠的认知能力也提高了。
实际上，研究人员在这一步也检验了与Gpld1一起被筛选出来的Pon1 ，遗憾的是，增加Pon1的血浆水平，在同样的条件下没有改善老年小鼠的认知功能。
接下来的一个问题是，运动诱导的Gpld1究竟是如何改善大脑功能的。
初步研究结果显示，大脑中Gpld1的信号比血浆中低了好几个数量级，这表明Gpld1似乎不太容易进到大脑。
那就只能是Gpld1通过影响它的底物调节大脑的健康。
果真如此， Gpld1裂解它的底物GPI之后，形成的信号级联，是Gpld1影响老年小鼠海马体的必要条件。

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▲本研究发现的运动改善大脑的机制
总的来说， Villeda和他的同事发现运动对老年大脑的有益影响，可以通过血液成分转移给不运动的老年大脑。而其中一个关键因子是肝细胞合成分泌的Gpld1 ， Gpld1通过裂解底物，触发下游的信号级联反应，促进海马体神经元的再生，以及认知的改善。
“肝脏通过Gpld1蛋白对身体的运动做出反应，并让衰老的大脑变得年轻， ”Villeda说[5] 。 “这是肝脏与大脑沟通的一个非凡的例子，据我们所知，在我们之前没有人知道它的存在。 ”
据了解， Villeda实验室正全力研究Gpld1 ，以搞清楚Gpld1究竟是如何与其他生化信号系统相互作用，最终发挥有益大脑的作用。他们希望通过他们的深入研究，能确定特定的治疗目标，有朝一日让不能运动的人也受惠于运动对大脑的益处。分页标题
参考资料：
[1].Erickson K I, Voss M W, Prakash R S, et al. Exercise training increases size of hippocampus and improves memory[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2011, 108(7): 3017-3022.
[2].Maass A, Düzel S, Goerke M, et al. Vascular hippocampal plasticity after aerobic exercise in older adults[J]. Molecular psychiatry, 2015, 20(5): 585-593.
[3].Horowitz A M, Villeda S A. Therapeutic potential of systemic brain rejuvenation strategies for neurodegenerative disease[J]. F1000Research, 2017, 6.
[4].https://science.sciencemag.org/content/369/6500/167
[5].https://www.ucsf.edu/news/2020/07/418041/brain-benefits-exercise-can-be-gained-single-protein
[6].Van Praag H, Shubert T, Zhao C, et al. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice[J]. Journal of Neuroscience, 2005, 25(38): 8680-8685.
[7].Kumar A, Rani A, Tchigranova O, et al. Influence of late-life exposure to environmental enrichment or exercise on hippocampal function and CA1 senescent physiology[J]. Neurobiology of aging, 2012, 33(4): 828. e1-828. e17.
[8].Soto I, Graham L C, Richter H J, et al. APOE stabilization by exercise prevents aging neurovascular dysfunction and complement induction[J]. PLoS Biol, 2015, 13(10): e1002279.
[9].Villeda S A, Luo J, Mosher K I, et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function[J]. Nature, 2011, 477(7362): 90-94.
[10].Katsimpardi L, Litterman N K, Schein P A, et al. Vascular and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors[J]. Science, 2014, 344(6184): 630-634.
[11].Castellano J M, Mosher K I, Abbey R J, et al. Human umbilical cord plasma proteins revitalize hippocampal function in aged mice[J]. Nature, 2017, 544(7651): 488-492.
[12].Villeda S A, Plambeck K E, Middeldorp J, et al. Young blood reverses age-related impairments in cognitive function and synaptic plasticity in mice[J]. Nature medicine, 2014, 20(6): 659-663.
[13].Maguire G A, Gossner A. Glycosyl phosphatidyl inositol phospholipase D activity in human serum[J]. Annals of clinical biochemistry, 1995, 32(1): 74-78.

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本文作者 | BioTalker
不运动都对不起科学家的研究成果