癌症肿瘤|这几类肿瘤人群注意！有MSI-H/dMMR指标可能适合免疫治疗 |肿瘤|

2017年，美国FDA批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于先前治疗后进展、无满意替代治疗方案的MSI-H/dMMR 晚期/转移性实体瘤患者。
2020年6月30日，美国FDA批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗扩展适应证，一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR 结直肠癌患者。
MSI-H/dMMR又一次引起了热议与关注。那么它们是什么意思？与PD-1抑制剂又有何关系呢？
【癌症肿瘤|这几类肿瘤人群注意！有MSI-H/dMMR指标可能适合免疫治疗】首先我们要了解一个词“微卫星”（MS），这可不是天上的卫星，而是我们细胞中的一种DNA片段。如果将我们的细胞比作一个微小的宇宙，其中DNA就像是太阳系，有一小部分片段是重点成员，能够编码蛋白质，这些片段犹如水金地火木土这样的行星。
而大部分DNA片段是重复序列，它们就像各种卫星一样围绕着这些重点基因。 “微卫星”又称简单重复序列，短而重复，由1-6个核苷酸组成，多态性分布于整个基因组，个体之间差异大。
微卫星出错了
就像让我们数一堆一样/类似的东西，也容易数错一样。由于微卫星中的序列重复特点，使得在复制过程中容易发生错误。
不过我们的身体也进化出了一套系统（修理公司），能够修复复制错误，这就是DNA错配修复（MMR），这个系统由错配修复基因编码（老板），产生一系列特异性修复DNA碱基错配的蛋白（修理工），这些蛋白能够查出错误并进行修复，保证复制的精确性。

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▲MMR蛋白正在修复错配的DNA
修复系统也会失灵
但是！这个修复系统也会有失灵的时候。比如MMR基因发生了突变（老板指挥错误）， MMR蛋白的修复能力下降或缺失（修理工胡乱工作）， MMR修复机制就会出现故障，称为dMMR ，全称“错配修复缺陷” 。
微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，进而导致整个基因组的不稳定性，最终造成细胞增殖分化异常和肿瘤的发生。
MSI-H出现了
与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星的重复单位没有改变，这个微卫星是稳定的状态，我们称之为微卫星稳定（MSS）。
而与正常组织相比，肿瘤细胞中微卫星长度改变，出现了新的微卫星基因的现象就是微卫星不稳定，即MSI 。不同人体不同肿瘤微卫星的状态都不一样，可以分成3类：
微卫星高度不稳定性（MSI-H）——具有两个或两个以上位点改变；
微卫星低度不稳定性（MSI-L）——仅有一个位点发生改变；
微卫星稳定（MSS）——没有位点发生改变。

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▲微卫星复制错误
总结：因为DNA修复系统失灵，才造成微卫星复制错误累积。错配修复缺陷（dMMR）与微卫星高度不稳定性（MSH-H）是因果关系，目前临床上检测微卫星状态就是从这两个角度：检测MMR蛋白、检测微卫星基因，这两个方法反映的临床意义是一样的。
这类人群有多少
MSI-H/dMMR在人群中的比例不算高，在不同癌种中的发生率也存在较大差异。目前已知发生率较高的实体瘤包括子宫内膜癌（20%~30%的人群）、胃癌（15%~20%的人群）和结直肠癌（12%~15%的人群）等。

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▲不同肿瘤中MSI-H发生率（来自一项国外研究，仅供参考）
有失有得
MSI-H/dMMR类型的肿瘤DNA突变多，通常对化疗不敏感，而且容易进化产生耐药，传统认为这类患者预后较差。
败也多突变，成也多突变。猜测可能这类突变多的肿瘤，与正常细胞相差太大，不容易伪装，于是便会选择启动PD-1/PD-L1通路麻痹T细胞实现免疫抑制。而PD-1/PD-L1抑制剂专门攻击的就是利用这条通路躲避免疫系统的肿瘤。分页标题
同时由于多突变使肿瘤产生了更多新抗原，这些抗原容易引起免疫细胞的注意，一旦免疫系统被唤醒，便更容易群起而攻之，这可能就是MSI-H/dMMR类型肿瘤响应PD-1免疫疗法效果良好的原因。
目前帕博利珠单抗在国内已获批，虽暂无MSI-H/dMMR肿瘤适应证，但也有相关临床研究正在开展，相信会有好的消息，未来能有更多患者受益。
参考资料：
[1] Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types.
[2] 袁瑛. 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 实用肿瘤杂志, 2019(5):381-389.