菠萝因子|用药第二个月，他咳出了肿瘤组织……这是啥治疗？

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文|常建华医学博士
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师；中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会常务委员
（一）
前段时间一篇叫《我在美国治肺癌》的文章火了。
作者是70岁的楼钦元，本身就是一位专业人士。他毕业于浙江医科大学医学系， 1990年代初赴美从事医学研究，直到2010年从一家顶尖制药公司癌症研究岗位退休。
2017年，他被诊断晚期非小细胞肺癌后，先尝试了免疫疗法，但效果并不好，在绝望之际，他幸运地加入了一个叫BLU-667（药物名：Pralsetinib）新药的临床试验，结果柳暗花明又一村。

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按他的话讲：“半年过去了，综合4次CT检查报告、多次肿瘤标志物检测结果以及我的自我感觉这三个方面的证据，我终于可以说，我正在逐渐康复。 ”
对读者最震撼的一张图，要算下面这个。他吃药一段时间后，居然时不时就会直接咳出一些坏死的肿瘤。真是所谓的“眼见为实”啊。

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BLU-667（Pralsetinib）这个药对老爷子为什么效果这么好呢？
因为经过基因测序，发现他的肿瘤有RET融合变异，而BLU-667正好是针对它的靶向药！
BLU-667是美国Blueprint Medicines公司研发的新型RET靶向药，专门针对RET基因变化的肿瘤，包括非小细胞肺癌。说起这个公司，和我还有点小渊源。它位于波士顿，就在我以前工作的公司附近，我也去拜访过几次。它的核心科学家里有好几位我的前同事，都非常优秀。
这个新药离中国患者并不远。 2018年基石药业获得了BLU-667在大中华区的权益，正式把这个药带到了中国。据我所知，目前它在国内针对接受过化疗患者的临床试验已经入组完毕，而一线治疗的研究正在招募。
今天我们就一起来聊聊这个药。
（二）

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RET是一个对细胞生长非常重要的基因。它常见的致癌变化有两种：融合变异和点突变，主要存在于肺癌和甲状腺癌中。
30年前，意大利的科学家首先在人体甲状腺癌中发现了融合变异的RET基因，后续大量研究都证明了这是一个重要的肿瘤驱动基因。 RET融合变异的患者在非小细胞肺癌中相对罕见，只占到1%~2% ，但由于肺癌患者总体数量很多，因此RET融合变异的肺癌患者数量并不少，中国每年应该有近一万人。
什么样的肺癌患者容易出现RET融合变异呢？
RET融合变异患者的特征和EGFR或ALK突变的比较类似，那就是腺癌患者比例高，不抽烟的患者比例高，年轻患者比例高！
而且RET融合变异的肺癌对PD-1类免疫疗法不太敏感，有效率不超过5% ，加上以前也缺乏好的靶向药，因此基本只能化疗。最近几年， BLU-667 ， LOXO-292等新型RET靶向药终于出现，展现了非常不错的疗效，副作用也比化疗小了很多。
所以还是建议大家要戒烟，因为虽然不吸烟也可能得肿瘤，但至少会好治一点。
（三）
对于肺癌靶向药，我们最关注三个特质：
第一，对肺部肿瘤的疗效是不是够好。
一个好的肺癌靶向药，往往客观响应率都能超过50% ，也就是说100个人里面至少有50个人的肿瘤显著缩小。
第二，能不能口服，安全性是不是好。
如果靶向药疗效好，肯定希望能长期使用。口服药物最方便，患者在家里就能搞定。同时，它不能有太强的不良反应，不然无法持续使用。分页标题
第三，能不能透过血脑屏障，控制脑转移。
肺癌容易发生脑转移。尤其是如果靶向药真的效果好，能延长患者生存，那发生脑转移概率就会进一步提高。能入脑的靶向药是最好的。
幸运的是，这俩新的RET靶向药在这三方面都有非常好的表现。
比如， BLU-667在代号为ARROW的研究中，让73%初治肺癌患者的肿瘤都显著缩小。即使是用于接受过化疗的患者，起效比例也达到了61% 。

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它们的安全性也是比较好的。特异RET靶向药也有副作用，只不过一般都很可控，肯定显著优于化疗。像BLU-667的副作用主要是腹泻、便秘、皮疹、高血压等，多数只是1~2级，通常用一些药物就可以控制。
最后，也是非常重要的，那就是RET靶向药能入脑，对脑转移也有效。
下图是BLU-667公布的数据。大家能看到，两个脑转移的患者，病灶在分别使用靶向药8个月和16个月后，都得到了很好的控制。这说明药物不仅能入脑，而且疗效还可以持续。

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鉴于这些数据，有理由相信新的RET靶向药上市后，会成为这一类患者的标准治疗方案，改变他们的命运。
这几天还有个好消息，那就是研究发现BLU-667在RET融合阳性的中国肺癌患者中的疗效和安全性与先前国际研究的结果一致，说明中国肺癌患者也能从中显著获益。希望这样的好药可以早点在国内上市，造福患者。
现在，中国很多肺癌患者会检测EGFR ， ALK或ROS1基因突变，但并没有检测RET基因。相信随着新型RET靶向药的出现，检测这个基因会成为一种常规操作。
（四）
甲状腺髓样癌50%以上都携带RET的点突变。在临床研究中， BLU-667（Pralsetinib）对这些患者效果也很好。用于初治患者的时候， 74%患者肿瘤显著缩小，即使用于化疗耐药后，依然有60%患者的肿瘤显著缩小。

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除了肺癌和甲状腺癌，其它癌种中的RET突变比例都很低，每一种想找到足够多肿瘤病人都不容易。咋办呢？做篮子试验（Basket Trial）！
篮子试验是国外用的称呼，其实就是中国人常说的“异病同治” 。不管是什么肿瘤类型，只要有RET突变，就纳入进来，尝试RET靶向药，然后整体看效果。
BLU-667也做过一个小规模的篮子试验。携带RET融合变异的各种肿瘤患者都被纳入了进来，包括胰腺癌，胆管癌，结直肠癌，神经内分泌癌，胸腺癌等等。

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可以看出，结果是相当不错的，不仅所有肿瘤都得到了控制，而且一半以上都显著缩小。最让人兴奋的，是其中5个胰腺癌和胆管癌都缩小了！
下图就是一个胆管癌患者使用药物前后的对比。

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这个患者不仅在影像学上看，肿瘤显著缩小了，而且肿瘤标记物也是大幅下降，基本恢复正常。其中CA 125指数从1591降到16 ，降低了99%！而CA 19-9 ，更是从治疗前的1000000（一百万！）降到了 82 。
大家可能知道，胰腺癌被称为癌中之王，对各种药物都不太敏感，患者预后很差，胆管癌其实也差不多，是很难治的。但这个研究提示我们，其中有一小部分RET突变的患者，使用靶向药可能会取得更好的效果。
如果后续研究能继续支持这一点，那BLU-667很可能像最近很火爆的NTRK靶向药一样，成为一种跨越肿瘤类型的广谱抗癌药。分页标题
（五）
目前BLU-667等新型RET靶向药在中国还买不到，但临床研究正在热火朝天地进行，如果一切顺利，可能2021年就有机会在国内上市。在此之前，如果患者发现有RET突变，可能适用靶向药，那么建议咨询医生，积极寻求加入临床试验的机会。
毫无疑问，新型RET靶向药是一种革命性的突破，会给RET突变的肿瘤患者带来巨大改变。
好的靶向药，能彻底改变患者命运。
在化疗时代， ALK融合变异肺癌患者是生存率最差的一类，而且容易发生脑转移，但随着一代二代三代靶向药的出现，它反而变成一个疗效特别好的亚型，最新数据显示晚期患者轮换靶向药的话，中位生存已经快7年了，这是非常惊人的进步。
RET融合变异或者突变患者很可能是下一批被改变命运的人。我们不仅有了BLU-667 ， LOXO-292 ，还有能针对它们耐药突变的新一代RET靶向药也已经在研究之中。
我相信，以后很多因为RET基因变化而致癌的患者也能实现长期生存，把肿瘤变成慢性病！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：

Discovery Stories of RET Fusions in Lung Cancer: A Mini-Review. Front Physiol. 2019; 10: 216.
PTC Is a Novel Rearranged Form of the Ret Proto-Oncogene and Is Frequently Detected in Vivo in Human Thyroid Papillary Carcinomas. Cell. 1990 Feb 23;60(4):557-63.
ASCO 2020 poster session(Board #314 和Board #281)
Highly potent and selective RET inhibitor, BLU-667, achieves proof of concept in ARROW, a phase 1 study of advanced, RET-altered solid tumors. 4/15/18. AACR Annual Meeting 2018.
Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers. Cancer Discovery, 2018.

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