颠覆教科书！“超自然”碱基对成功生效，已在半人造生命体中合成在过去的数十亿年中

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在过去的数十亿年中，自然界只存在 4 种碱基——腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、胞嘧啶（C）和鸟嘌呤。现在，研究人员打破了这些规则，在 Floyd Romesberg 位于圣地亚哥的实验室，科学家通过扩展基因编码，在培养的细菌中增加了一对“超自然”的碱基对：X 和 Y。更令人惊奇的是，细菌可以利用这对超自然碱基对编码新蛋白！这一突破一举改变了大众对于生命遗传信息的认知，堪称“颠覆遗传密码”的成果。

图丨Floyd Romesberg

Floyd Romesberg 是全球著名生物医学研究机构斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute）其中一个实验室的主任，于 2014 年领导了首次对大肠杆菌的基因修改。目前，这些细菌已经可以通过它们的扩展基因编码来合成新的蛋白。

图丨斯克里普斯研究所

原本，4 种碱基 A、T、C 和 G 只能自然编码遗传信息。它们配对形成了 DNA 的双螺旋结构，不同的碱基组合构成活细胞中构成蛋白质的 20 个氨基酸的密码子。而这项新的工作则首次表明非天然碱基可以用来在活细胞中制造蛋白质。

“我们想要证明这种做法的可行性，即在人工合成的碱基对中也能完成信息的储存和提取，”Romesberg 表示。“现在看来这不再是天方夜谭。”

Romesberg 说，这一成就表明，合成生物学——这个专注于以新特性灌输生物体的领域——可以通过重新创造生命中最基本的要素来实现其目标。他说：“没有比遗传信息的存储和提取更基础、更接近生命本质的其他生物系统了，我们所做的是设计一个与现有部件一起运行、并且可以实现所有的功能的新部件。”

图丨MIT 林肯实验室生物工程师 Peter Carr

MIT 林肯实验室生物工程师 Peter Carr 也表示，科学家们对重写生命的了解才刚刚起步，“我们目前还不清楚对生命系统进行改造的天花板在哪，但目前的研究显示肯定不止目前已知的四种碱基，这已经很让人兴奋了”，Peter Carr 表示。

人类目前在火星和木星寻找生命的尝试都以失望告终。然而在圣地亚哥实验室里的“非地球生命体”已经告诉我们，生命并非只能依靠自然才能产生。“如果生命可以在除地球以外的地方出现并进化，这个过程可能早已经开始了，而且是通过完全不同的分子和方式在进行，”Romesberg 说。“我们已知的生命产生过程可能不是唯一的方式，而且也可能并非最优方式。”

图丨遗传学泰斗 George Church

根据了解，有几支研究团队同时在尝试增加遗传密码。包括哈佛医学院遗传学家 George Church 在内的研究人员正在研究重复使用冗余密码子以指定新的氨基酸。而 Romesberg 的小组正在探索一个不同的策略：在 DNA 中增加一个全新的碱基对，这将大大增加可能的密码子的数量，理论上可以给予细胞利用超过 100 个额外氨基酸的能力。

图丨苏黎世联邦理工学院的化学家 Steven Benner

其实，研究人员早在 20 世纪 60 年代初就曾设想过增加遗传密码。第一次大获成功是在 1989 年，由苏黎世联邦理工学院的化学家 Steven Benner 领导的团队伪造了含有胞嘧啶（C）和鸟嘌呤（G）修饰形式的 DNA 分子。正如 Benner 所称，这些“有趣”的 DNA 字母可以在试管反应中复制并制造 RNA 和蛋白质。

而 Romesberg 也在 15 年前就开始了对细菌 DNA 进行改造的相关研究工作。有了全新的碱基对 X 和 Y，需要做的第一步就是将其加入细菌的基因中，看看细菌能否用新的碱基对来储存遗传信息。简单的说，就是细菌是否会接受这些“超自然”DNA，并在自身分裂时也对这些 DNA 进行复制？

答案是肯定的，Romesberg 在 2014 年研究中就证明了这一点。但早期的基因改造细菌并不是很健康。它们要么排斥 DNA 中新加入的碱基，要么直接死去。Romesberg 甚至半开玩笑的说，这些细菌“缺乏生存下去的勇气”。

图丨绿色荧光蛋白

Romesberg 教授于 11 月 29 日在《自然》上发表最新研究成果，他成功使用非天然核苷酸合成健康细胞。在多组实验中，细胞吸收两种非天然氨基酸 PrK 和 pAzF，合成的蛋白质发出绿色荧光。非天然碱基对和非天然氨基酸都成功被特定细胞吸收，任何实验室外的有机物都无法合成。为了使得细胞能有效利用这些新组分，他们开发了一种修饰版本的新型 tRNA，能有效读取密码子并在核糖体中合成对应的氨基酸。

这些人工合成的全新的氨基酸并未改变绿色荧光蛋白的形状和功能。“但现在我们能在细胞内存储和读取信息了”，Romesberg 说，“未来这一技术将大有可为”。在尚未发表的成果中，该团队将非天然碱基插入了能够提高细菌对抗生素耐药性的关键基因中，含有非天然碱基对的细菌对青霉素类药物更敏感。

那么，让有机体拥有更多的碱基意味着什么？拿英语来打比方，如果拥有更多的字母，就意味着可以组合成更多的词汇。同理，更多的碱基，也意味着可以让有机物合成更多以前在自然界不存在的蛋白。这将能解决医疗化学中很多棘手的问题，医疗化学归根结底是一门“塑造分子”的艺术，如果我们能自由设计改造分子，很多问题将迎刃而解。

图丨 Synthorx 公司官网主页

为了达到上述目的，Romesberg 发起成立了一家名为 Synthorx 的初创公司，并已成功融资 1600 万美元，目的就是将研究成果转化为真正的药物。其中一个项目就是开发白细胞介素-2（interleukin-2）的新版本，这是一种抗癌药，但是副作用极大，新的半合成细菌或许能在某些关键时刻通过成分交换来摒除药物所造成的副作用。“我感觉自己就像一个糖果店里的孩子，”Romesberg 说，“我们花了二十年，在糖果店寻觅想要的东西。在那一瞬间，我突然找到了想要的糖果。”

图丨新加坡生物工程和纳米科技研究院的生物化学家平尾一郎 (Ichiro Hirao)

与此同时，另一合成生物学团队由 Steven Benner 和新加坡生物工程和纳米科技研究院的生物化学家平尾一郎 (Ichiro Hirao) 领导，他们已经设计并合成出一系列使用非天然碱基对编码非天然氨基酸的新体系。平尾一郎看到了将这一技术运用于活细胞的巨大潜力。未来，科学家们能批量生产由非天然氨基酸和合成的蛋白质和更便宜的细菌细胞。如果能将其运用于真核细胞，能合成更多新型抗体药物。

然而，Benner 认为 Romesberg 所构建的体系，连接非天然碱基对主要依靠相对较弱的疏水作用，因此如果要将这些新型蛋白质进行批量生产，将会有所限制。单一细胞可能能和非天然碱基对产生作用，但无法为细胞订制一整套基因系统。

图丨新的碱基或可用来掩饰生物武器

当然，对这种扩展基因编码技术也有人表示了担忧。麻省理工学院林肯实验室生物工程师认为，该技术所造成的影响远不止为制造全新功能的蛋白提供捷径。就像一把双刃剑，新的碱基既然可以用来储存信息，那么它们也可以被用于隐藏信息用于一些不可告人的目的。

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