检出致癌物药典委修订缬沙坦国标 7月30日

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检出致癌物药典委修订缬沙坦国标

新国标要求对生产工艺进行评估，并限定致癌物NDMA含量

纷扰一个多月的华海药业缬沙坦原料药检出致癌物N-亚硝基二甲胺(NDMA)事件有了最新进展。8月20日，国家药监局公示国家药典委《缬沙坦国家标准修订稿》，根据这份公示稿，《中国药典》2015年版中，将增加对缬沙坦的生产要求，包括“必须对生产工艺进行评估以确定形成 N-亚硝基二甲胺的可能性”，同时提出该物质先出限度“不得超过千万分之三”。

降压药原料药检出致癌物

缬沙坦制剂主要用于治疗高血压，属于血管紧张素II受体拮抗剂，主要原料就是缬沙坦化合物。这类制剂在临床应用广泛，米内网统计数据显示，在缬沙坦制剂近30亿元的市场中，公立医疗机构销售占比超过一半，诺华的原研药虽然已过专利期，仍占据74%左右的市场份额。

作为中国特色原料药生产的龙头企业之一，浙江华海药业原料药出口已经涵盖198个国家。资料显示，华海药业2017年度缬沙坦原料药销售金额为3.2亿元，其中国内市场原料药销售收入约为1396万元。华海药业的缬沙坦制剂尚未在国内上市，去年在美国的销售收入为2043万美元。

今年7月5日，欧洲药品管理局(简称“EMA”)发布公告称，检测出浙江华海公司所生产缬沙坦的原料药产品中，含有一种名为N-二甲基亚硝胺(NDMA)的致癌物质，引爆缬沙坦的“致癌门”事件。

事件爆发后，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。受这一事件影响，华海药业股价一路下跌，不到一个月市值蒸发超60亿元。

国内多家药企受波及

根据国家药监局新闻发言人7月29日介绍的情况显示，华海药业属于主动向社会披露信息。据介绍，华海药业在检出该杂质后，立即暂停了所有缬沙坦原料药国内外市场放行和发货，并启动了主动召回的措施。该企业原料药现行工艺分别于2012年、2013年经过了欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。截至7月23日，华海药业已完成国内所有原料药召回工作。

国家药监局介绍，经研判，根据毒理学数据推算NDMA的每日最大摄入限量为0.1μg，相当于EMA暂定参考限定值0.3ppm（按每日服用320mg缬沙坦计算）。根据上述限定值，对所有国内在产的7家缬沙坦原料药生产企业（含华海药业）进行风险排查，除华海药业缬沙坦原料药NDMA杂质超出限值外，其他国内缬沙坦原料药生产企业NDMA杂质检出值低于限值或者未检出。

国内涉及使用华海药业缬沙坦原料药的共有6家制剂生产企业，湖南千金湘江药业股份有限公司生产的缬沙坦胶囊（国药准字H20103521）尚未出厂，其他5家生产企业的上市产品中NDMA超出限值，分别为重庆康刻尔制药有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪胶囊（国药准字H20080097）、海南皇隆制药股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20050508）、哈尔滨三联药业股份有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20061058）、江苏万高药业股份有限公司的缬沙坦氢氯噻嗪分散片（国药准字H20090262）、山东益健药业有限公司的缬沙坦分散片（国药准字H20090319）。上述5家制剂生产企业已停止使用华海药业缬沙坦原料药，按规定召回相关药品。

7月30日，国家卫生健康委员会已发出通知，要求医疗机构不得使用涉及召回的含华海药业缬沙坦原料药药品。

企业需重新评估生产工艺

根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单，NDMA属于2类致癌物质，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分，与有油炸、缩水甘油、红肉（摄入）等共380种同列。在临床广泛应用的降压药中检出该杂质，让市场震惊。

根据华海药业公告，此次召回源于2018年6月15日，公司对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估时，发现并检定其中出一种未知杂质为亚硝基二甲胺（NDMA）。该杂质（NDMA）是缬沙坦原料药在正常生产过程中，使用现行注册工艺产生的微量杂质，而公司生产工艺均经过相关国家药监部门批准，符合法规标准。

但也有业内人士认为，缬沙坦“致癌门”只是“冰山一角”。8月5日，润都股份发布公告称，公司接到台湾地区客户生达制药公司通知，生达制药公司将润都股份供应的缬沙坦原料药送第三方单位检验，检出极微量N-亚硝基二甲胺成分，决定下架回收含有该成分的四项药品，暂停该药的生产。对此，润都股份进行了自检，用检验方法的定量限为0.08ppm，低于国家暂定标准。8月6日，天宇股份发布公告称，其出售给台湾宇直泰贸易股份有限公司的缬沙坦原料药，其中2批在台湾食药署的清查和检验中被检出含有NDMA。

据悉，国家药典委员会此次发布的缬沙坦修订稿，涉及生产要求和检查方法两方面。其中，在生产要求上，新国标要求“必须对生产工艺进行评估以确定形成 N-亚硝基二甲胺的可能性。必要时，需对生产工艺进行验证以说明在成品中N-亚硝基二甲胺的含量符合规定”，这也意味着国内相关企业将对生产工艺进行评估和自查。修订稿同时提供了NDMA的气相色谱法和质谱法测定方法，并对其含量限度提出“不得超过千万分之三”的要求。根据公示要求，修订稿公示期为上网之日起一个月。

南方日报记者严慧芳

实习生李莉

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