雷公藤的毒副作用及在肾病中的合理应用雷公藤为我国传统中药

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雷公藤的毒副作用及在肾病中的合理应用。毒副作用|内酯|足细胞|萜类|雷公藤---

毒副作用|内酯|足细胞|萜类|雷公藤---傻大方小编总结的关键词

雷公藤为我国传统中药，因其具有较强的抗炎、免疫抑制以及足细胞保护作用，已被广泛应用于多种原发和继发性肾脏疾病，尤其在临床治疗棘手的难治性肾病综合征领域，如：膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症、糖尿病肾病、过敏性紫癜性肾炎和狼疮肾炎等，展现出独特优势而令人瞩目。但目前仍有不少临床医生对该药的认识存在较大偏差，或畏惧毒性避而不用、或追求疗效疏于监测，影响了该药的正确使用。因此，认识雷公藤的药理及毒副作用，掌握正确的防范措施及合理应用方法，将有助于减少药物的不良反应，充分发挥其临床疗效。

味苦、辛，性凉，大毒，为卫矛科植物雷公藤根的去根皮木质部，具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效［1］。雷公，原为神话中司雷之神，借以为名，以示其毒性之烈，又有断肠草之别名。不少临床医生因惧其毒性敬而远之，然大毒者大效也，现代研究证实其具有抗炎、免疫抑制和抗肿瘤等多种作用，在风湿免疫性疾病和肾脏病领域，尤其是难治性肾病中都显现出其独特的疗效［2］。因此，全面了解雷公藤的药理及毒副作用对临床合理应用十分重要。

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一、雷公藤成分分析

雷公藤成分有生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类及糖类等100多种。其中主要活性成分为生物碱类和二萜类，毒副作用主要来自二萜类化合物，其次为生物碱。雷公藤二萜类成分中研究比较清楚且最广泛的是环氧二萜类成分，该类成分具有相同的母核-环氧二萜内酯，其代表成分是雷公藤内酯醇、雷公藤内酯二醇、雷公藤氯内酯醇、山海棠二萜内酯和13-外-19-正-迈诺氧化物-18-羧酸等。三萜类化合物则可分为齐墩果烷型和木栓烷型，该类成分中很多具有三萜羧酸结构，代表成分有雷公藤红素、雷公藤内酯甲等。生物碱类成分按结构分为半萜生物碱和精眯类生物碱，代表成分有雷公藤特碱、雷公藤次碱、雷公藤定碱、雷公藤晋碱、雷公藤碱戊等。其中在肾脏疾病中应用最多的是雷公藤内酯醇（二萜类）和雷公藤红素（三萜类），故以下主要围绕这两种成分展开讨论。

（一）雷公藤内酯醇

雷公藤内酯醇（triptolide, TP）又称雷公藤甲素，属于二萜类，是雷公藤的主要活性和毒性成分之一。雷公藤内酯醇在体内代谢很快，研究发现地塞米松可诱导其代谢介导物CYP3A的活性，从而加速其在体内的代谢。经地塞米松预处理的SD大鼠比单用TP治疗的对照组代谢过程更快，肝毒性、肾毒性均明显降低，这也为雷公藤与糖皮质激素的联用提供理论了基础［3-4］。此外，性别也可能是影响雷公藤内酯醇代谢的因素之一，它在雄性大鼠体内代谢更快，毒性更小［5］。

雷公藤内酯醇可缓解抗GBM抗体诱导肾炎小鼠的疾病进程，改善肾病变，减少肾补体沉积及免疫细胞浸润［6］。研究显示，雷公藤内酯醇能诱导活化状态的T细胞发生凋亡，并能抑制NF-κB参与调控的许多免疫因子的表达，包括IL-2、IL-6、溶细胞性T细胞分化因子(cytolytic T cell differentiation factor, CDF)、细胞黏附因子等，能发挥抑制免疫细胞的趋化、浸润、活化和增殖、分泌作用［7］。此外，雷公藤内酯醇可上调足细胞裂孔蛋白E-cadherin、P-cadherin、NEPH1和足突骨架蛋白a-actinin-4的表达，从而抑制TGF-β1诱导的足细胞损伤［8-9］，起到保护足细胞的作用。在被动型Heymann肾炎(passive Heymann nephritis, PHN)模型中，雷公藤内酯醇能明显减少Heymann肾炎大鼠的蛋白尿，足细胞损伤明显减轻，足突融合明显改善，足细胞裂孔膜关键分子如nephrin和podocin的表达水平明显增加，从而起到直接改善和修复足细胞病变的作用［10］。雷公藤内酯醇还可抑制氨基核苷嘌呤霉素（puromycinaminonucleoside, PAN)和AngⅡ诱导的足细胞活性氧产生，抑制PAN和AngⅡ诱导的细胞内p38MAPK信号通路的活化。此外，雷公藤内酯醇还具有保护和修复肾小球基底膜涎蛋白，维持肾小球基底膜阴离子电荷屏障的完整性以及抑制血管内皮细胞生长因子mRNA的表达，降低肾小球毛细血管通透性的作用［11-12］。

（二）雷公藤红素

雷公藤红素又名南蛇藤素（celastrol），是一种醌甲基三萜。动物研究发现雷公藤红素口服的生物利用度差，而将其制成雷公藤片时，绝对生物利用度从17.06%显著提高为94.19%。此外，在性别差异上，雷公藤红素在雌性大鼠体内的吸收要优于雄性大鼠［13］。雷公藤红素在非毒性剂量（纳摩尔级别）能直接抑制由LPS，IFN-γ，双链RNA和抗原抗体的相互作用引起的炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-12、IL-1β等的表达，以及阻断炎症因子对内皮细胞活化所致黏附分子的表达，从而阻断内皮细胞和白细胞中某些成分如T细胞黏附，减少炎症反应所需的细胞进入组织［14-15］。在治疗肾脏病方面，它可以通过抑制IgA肾病大鼠肾组织中Notch信号通路的表达，减少血尿、蛋白尿的生成；可通过抑制NF-κB显著改善糖尿病大鼠的肾脏损伤以及缺血再灌注导致的AKI［16-18］。

二、雷公藤主要毒副作用

近来一项雷公藤治疗肾脏疾病的Meta分析显示，约11.7%患者服药后出现不良事件：其中有273项研究报道了2 469例患者出现胃肠道反应，4 843例患者出现ALT升高（高于正常两倍）约占8.6%；约12.7%女性患者出现月经紊乱；4.9%的患者发生心血管事件；出现血液系统损害和皮肤黏膜损害的患者约占6.5%和7.8%；有43篇报道了193例病人出现肾脏损害，另有159篇文章报道了1 007例患者出现脱发、体重下降及乏力的不良反应［19］。

（一）肝脏损害

雷公藤所致的肝脏损害常以转氨酶升高为主，缺乏典型的临床表现。动物实验发现随着雷公藤用药时间延长，大鼠血清ALT、AST水平显著升高。Li等［20］观察683例使用雷公藤多苷片患者，其肝损伤风险随着用药剂量的增加而增加，但雷公藤所致的肝损伤在一定程度上是可逆的。主要病理改变是在广泛肝细胞浊肿的基础上出现片状肝细胞溶解现象［21-22］。

（二）骨髓抑制

雷公藤对骨髓造血系统有抑制作用，对更新较快的组织和细胞有明显的毒性作用，尤其是造血干细胞，可出现白细胞、血小板或血红蛋白下降，偶见再生障碍性贫血，大多为可逆，停药及对症治疗后可恢复。研究显示，雷公藤甲素可引起混合培养的淋巴细胞数目减少，其中B淋巴细胞和T4淋巴细胞对雷公藤甲素毒性作用较为敏感；雷公藤甲素还能诱导血栓性浅静脉炎，同时炎症反应又可导致血小板、白细胞和纤维蛋白沉积而形成血栓，导致栓塞加重［23］。

（三）性腺毒性

生殖系统是雷公藤毒毒副作用的主要靶器官，女性表现为闭经，男性表现为精子减少。其作用强度和患者年龄、药物剂量及疗程明显相关。它作为一种细胞毒性药物主要作用于卵泡细胞，引起卵泡分泌雌激素水平下降，此外它还可降低孕激素水平，影响下丘脑-垂体-性腺轴激素水平导致月经周期的异常，致月经紊乱或闭经［24］。动物实验发现雷公藤可通过诱导NIH小鼠卵巢颗粒细胞线粒体凋亡导致卵巢损伤，其所致大鼠卵巢功能下降是可逆的，停药后其功能可自然恢复［25-26］。丁樱等［27］报道52例青春期服药女性中14例（26.92%）出现暂时月经异常，与服药总量和服药时间有关，均于停药2个月内恢复，6个月后正常。也有报道加用滋阴补肾，或补肾活血中草药有助于减轻雷公藤对性腺的损伤作用［28-29］。

（四）肾脏毒性

雷公藤的肾毒性主要作用在近曲小管和间质，通过降低近曲小管上皮细胞紧密联接相关蛋白occludin，JAM-1，ZO-1的表达与分布，影响近曲小管的跨细胞转运和细胞间转运，降低其重吸收功能［30-31］。S1P/SPK1/S1PR信号通路参与了肾毒性的产生。临床表现为逐渐发生或迅速出现少尿、水肿、血尿、蛋白尿、管型尿、腰痛或伴肾区叩痛等，严重者可出现急性间质性肾炎、急性肾功能衰竭。病理上可见肾小管细胞明显水肿，细胞颗粒样变性，肾小管坏死，肾小球囊性扩张，部分系膜基质增生，肾小管上皮细胞肿胀，较多管型等病理改变。其损害程度往往与剂量呈正相关。

（五）皮肤损害

常见类型有皮肤色素沉着、药疹、结节性红斑、口腔粘膜疱疹、皮肤变应性血管炎等，多无需特殊处理，多在减量或停药后消失。

三、雷公藤在肾脏病中的应用

黎磊石院士［32］自1977年报道雷公藤治疗肾小球肾炎以来，临床实践证实雷公藤及其制剂对多种原发性和继发性肾小球疾病有效，甚至可作为肾移植后抗排异维持用药［33］。Zhu等［34］采用Meta分析法分析了2000~2011年文献，发现雷公藤制剂能有效减少慢性肾脏病患者尿蛋白排泄约628 mg/d（95%CI -736~-521），降低血肌酐水平约10.66 μmol/L （95%CI-0.17~-0.06），与对照组均存在显著差异（P<0.001）；雷公藤制剂可以提高病情完全缓解率约56%（95%ci>

由于雷公藤具有优效的抗炎、免疫抑制以及足细胞保护作用，在多种肾小球疾病，尤其是在以足细胞损伤为主的肾病综合征，如：微小病变（minimal change disease, MCD）、膜性肾病（membranousnephropathy, MN）、局灶节段肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）和糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）及以免疫性炎性病变为主的IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）、过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN）、狼疮肾炎（lupus nephritis,LN）等均表现出良好的临床疗效。

（一）原发性肾小球疾病

1．肾病综合征：雷公藤及其制剂治疗肾病综合征的疗效与肾病理类型有一定相关性，微小病变和轻度系膜增生疗效较佳，甚至可替代激素单独用药。肾病综合征最常见的病理类型-原发性膜性肾病（IMN）在临床治疗中较为棘手，多数病人对糖皮质激素不敏感，而雷公藤因其独特的足细胞保护作用，恰能起到较好的治疗效果。更值得关注的是，雷公藤在治疗难治性肾病综合征（如难治性膜性肾病、FSGS）上具有其他免疫抑制剂所不具备的独特疗效，这与它对足细胞的保护作用密不可分。一项雷公藤多苷治疗IMN的前瞻性随机对照研究显示，雷公藤可有效减少IMN患者蛋白尿，与他克莫司联合小剂量泼尼松相比缓解率及平均缓解时间相当，停药后复发率更低，治疗过程中血清肌酐倍增患者更少［35］。国内的一项Meta分析显示，在成人原发性肾病综合征的治疗上，雷公藤多苷联合糖皮质激素疗效优于单用糖皮质激素的对照组（P<0.001），且不良反应少于对照组［36］。同时，雷公藤还可作为多靶点治疗膜性肾病的治疗药物之一，与其他免疫抑制剂联用达到增强疗效的作用。此外，研究发现雷公藤还可通过干预il-13>

2．IgA肾病：雷公藤制剂能诱导系膜细胞凋亡，减轻系膜细胞增生，通过抑制TNF-α、下调TGF-β1等，从而减少血尿、蛋白尿，对系膜增生性肾炎、IgAN模型大鼠均起到治疗作用［40-41］。临床研究显示雷公藤制剂对单纯肾病综合征为表现的IgAN的缓解率可达87.5%，对中等量蛋白尿或伴镜下血尿患者的有效率在76.9%以上［42-43］。短期用雷公藤（单用或联合其他药物使用）治疗IgAN的疗效不亚于糖皮质激素、优于单纯使用ACEI/ARB；对糖皮质激素抵抗的IgAN患者，雷公藤也具有一定疗效，且复发率低于单用糖皮质激素；其疗效以肾脏病理Lee分级

（二）继发性肾小球疾病

1．糖尿病肾病：自2011年起糖尿病肾病已跃居慢性肾炎成为我国终末期肾衰的首要病因［47］。对于大量蛋白尿的糖尿病肾病患者，以往治疗方法较为单一，仅采取控制血糖、血压以及降脂的方法并不能有效缓解疾病的进展。随着发现代谢性炎症是糖尿病肾病发生与持续进展的重要因素［48］，雷公藤凭借抗炎、足细胞保护作用显示出令人可喜的临床疗效［49-50］，其能有效减少患者尿蛋白，延缓肾功能下降速度，疗效优于ARB，且患者耐受性良好。临床常可用于24 h尿蛋白定量>1.0 g者，多联合ACEI/ARB使用。动物实验进一步表明，雷公藤多苷处理的糖尿病肾病大鼠肾脏病理损害明显改善，血清肌酐、尿素氮、尿蛋白明显减少［51］。

2．过敏性紫癜性肾炎：临床以血尿伴或不伴蛋白尿为主要表现，部分患者呈肾病综合征样改变。目前临床治疗主要应用糖皮质激素或联合免疫抑制剂，但HSPN患者大多对糖皮质激素不敏感，多项Meta分析显示雷公藤多苷联合糖皮质激素能显著改善患者24 h尿蛋白排泄、提高血浆白蛋白、降低疾病的复发率，并能减轻糖皮质激素的不良反应［52-53］。

3．狼疮性肾炎：以B淋巴细胞活化、产生多种自身抗体、免疫复合物沉积为特征，涉及多种炎症介质和细胞因子，其中趋化因子介导的白细胞趋化与活化是组织损伤的基础。单用糖皮质激素往往不能取得理想疗效，尤其是V型LN，还有部分患者对环磷酰胺不耐受，故在免疫抑制剂的选用上可考虑雷公藤制剂。临床研究表明糖皮质激素联合雷公藤治疗V型LN的总缓解率可达87%，随访5年人肾存活率均为100%；维持治疗期，雷公藤与硫唑嘌呤治疗的复发率相当（25.0%与20.5%），虽然雷公藤导致月经紊乱的发生率高于硫唑嘌呤，但总的不良事件两者间并无差异［54-55］。

此外，笔者建议在以下情况时亦可优先考虑雷公藤制剂：①存在糖皮质激素使用的相对禁忌症，如有精神类疾病史、合并糖尿病或代谢综合征、肥胖、消化道溃疡史等；② 对已知糖皮质激素不敏感的肾病理类型，如MN、FSGS、DN、HSPN等，尤其老年MN患者；③ 糖皮质激素撤减过程中病情反复发作者，可在病情复发时或在糖皮质激素减量至接近复发剂量时加用雷公藤多苷片，往往有助于糖皮质激素顺利撤减；④原治疗方案对疾病控制不够满意，如糖皮质激素或合用其它免疫抑制剂情况下仍未获得完全缓解，此时加用小剂量雷公藤多苷片，可以起到类似增敏剂的作用；⑤ 患者拒用糖皮质激素；或经济条件有限，难以承担如他克莫司等较昂贵药物。

四、雷公藤的合理使用

（一）药用部位及剂型选择

雷公藤全株均有不同程度毒性，以嫩芽及叶毒性最大, 根皮次之，根心毒性相对小，因此，药用部位宜选取去两层根皮的根心木质部分。入药时须久煎，文火煎2 h以上，与其他药物配伍时，应先煎1.5 h后再放入其他药物共煎。由于生药汤剂吸收快，易引起中毒，故推荐使用雷公藤多苷片，毒性较生药小，且用量容易控制。

（二）服药剂量与疗程

雷公藤生药成人每日剂量控制在20 g以内。雷公藤多苷片成人每日1~2 mg/kg，分三次口服，初始治疗应从小剂量开始，临床安全剂量不超过60 mg/d。建议疗程3~6个月，评估疗效，若已获缓解或部分缓解应及时撤减，建议与α-酮酸或复方氨基酸合用，有利于维持血浆蛋白。

（三）毒副作用监测与防范

1.肝肾损害及骨髓抑制：用药前了解患者肝脏基础疾患，如是否存在乙型肝炎、脂肪肝等。临床统计发现用药2周以后，尤其是4~8周期间肝损伤发生率最高［19］。故初次使用雷公藤制剂2周后应复查肝、肾功能及血常规；后续治疗期间至少每月复查一次。此外应注意联合用药，尤应慎用或避免与有肝损伤的药物合用，如他汀类降脂药、环磷酰胺等。研究发现中药金钱草、白芍、甘草及复方制剂逍遥散、归脾汤等对雷公藤致肝损伤模型具有减毒效果，临床可考虑辨证选用［56-60］。若经药物干预，损伤仍不能恢复，应及时停药。

2.性腺毒性：对中年女性或有生育计划的患者用药前应慎重考虑风险和效益比。许坡等［61］基于“性味理论”回顾性检索有关减雷公藤生殖毒性的文献，分析获得其主要的中医配伍方法是寒温相制、辛甘相制及甘苦相制。以寒温相制者，配伍的单味药物有肉苁蓉、菟丝子及淫羊藿，复方制剂则有调经助孕方及补肾活血方。以辛甘相制者，配伍的单味药有甘草、熟地，复方制剂有五子四物瓜石汤、补肾毓麟汤及新加归肾丸。以甘苦相制者，配伍的药物有当归，复方制剂为益肾饮及六味地黄丸。

3.其他：雷公藤的皮肤损害常在停药后可缓解。此外，尽管目前鲜少报道雷公藤相关的重症感染，但由于它的免疫抑制作用，还应在治疗过程中监测感染情况。

综上，雷公藤具有强大的免疫抑制和抗炎作用，可谓目前用于治疗肾脏疾病中最有效的中药。它具有糖皮质激素所不具备的独特药效，在肾脏病领域中存在着广阔的应用前景。但因其毒副作用，临床应用受到一定的限制。近年来不乏增效减毒的相关研究，雷公藤制剂的制作工艺也取得了长足的进步，如何获得高效低毒的雷公藤单药和（或）联合制剂是未来雷公藤制剂的研究方向。