以患者为中心，走高质量发展之路 2018年国务院政府工作报告中提出了“

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2018年国务院政府工作报告中提出了“高质量发展”，为医药健康领域指明了方向。药物质量事关人民群众生命，来不得半点马虎。为整肃国内良莠不齐的药品现状，使医生和患者享有高质量与疗效的药物选择，让更多国人用上高质量的治疗药物，2016年3月，国务院印发《开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，将仿制药一致性评价工作上升到国家层面，标志我国仿制药一致性评价的改革大幕正式拉开。毋庸置疑，这项政策将对今后产生重要且深远的影响，这是事关13亿人民健康的大事情。

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从一颗药物的诞生讲起

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一颗原研药从发现到投放市场，并让患者获益，中间要经历一系列漫长而艰难的过程。

首先，经过体外筛选的活性化合物，需要进行一系列的临床前研究。在完成临床前研究之后，新药还需要向药品监督管理部门提出临床研究申请，美国称之为IND申请，在获得批准之后方可进入临床试验。

在药物的研发周期中，临床试验阶段是耗时最长、耗资巨大的阶段。药物的研发包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。由于科学的不可预测性，临床试验存在着巨大的风险。折戟沉沙的失败教训层出不穷。以CETP抑制剂这一类降脂药物为例，2006年torcetrapib被宣布Ⅲ期临床试验失败时的研发投入已经超过8亿美元；2012年dalcetrapib的临床试验因其未产生预期疗效而被中止了；2015年evacetrapib的Ⅲ期临床试验宣告失败；2017年anacetrapib的上市申请被宣布放弃；随即，obicetrapib的开发也被宣布放弃。

而对于那些成功完成Ⅲ期临床试验且结果理想的新药，后面的路还很长。经过新药注册申请、获得新药上市许可的漫长等待，新药才能上市。此时，研发机构依然不能懈怠，临床试验中的患者都是经过严格选择和控制的，而上市后的药品面向更广泛的患者，可能出现在临床试验中未被发现的不良反应。起源于实用性临床试验，基于临床真实情况采取的一种非随机、开放性、不使用安慰剂的研究，即真实世界研究（Real-World Study，RWS）能够真实地反映研究的情况，将进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。相对Ⅲ期随机对照试验而言，真实世界研究的研究范围更广，更具有代表性，更强调以患者为中心。真实世界研究是检验药物疗效的重要手段。与此同时，药品监管部门也会对新上市的药品进行严格监控和把关。一旦出现重大的用药安全性问题，比如罕见不良反应、超出预期的严重毒性、潜在的用药风险、联合用药或不合理用药产生的巨大风险等，药品随时面临撤销上市许可的风险。于1997年上市的西立伐他汀，由于其可导致一种严重的不良反应——横纹肌溶解，在2001年撤市。

从以上可以看出，药物研发从来都是一个向死而生的过程。为了帮助更多患者，每一次研发都是一场未知。每一颗原研药都值得被肯定。

由于原研药历经艰辛而漫长的临床试验过程，所以研发成本高、周期长。经历化合物的发现—临床前研究—临床研究—药品上市—新药申请，平均花费15年左右和数亿美元才能上市。近10年来，美国食品药品监督局（FDA）平均每年批准的新药总数仅为20种~40种。与之相比，仿制药的诞生完全不同，复制原研药的化合物，进行与原研药比对的生物等效性试验，省时省资省力，研发成本低，可提高患者对药品的可获得性，对于减轻国家和个人医疗费用负担具有重要意义。

仿制提质，一致性评价是基础

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2002年~2006年是我国仿制药发展的高峰期，由于当时国家药品审评标准较为宽松，仿制药申报相对容易，大量低水平的“山寨药”混迹于市，造成国内药品良莠不齐的混乱局面。随着近年来医改逐渐深入，政府决定出手整治，给松弛太久的医药行业上紧发条。2012年1月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划的通知》，提出主要任务与目标之一是全面提高仿制药质量，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。2016年3月，国务院再次印发《开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，单独出台针对性政策。2017年，国家食品药品监督管理总局紧锣密鼓地印发系列文件，旨在淘汰落后的仿制药，让国人用上高质量药品。根据规定，2018年年底前应完成289个基药品种、17740个批文的评价工作，未完成一致性评价的药品将被注销文号。除基药品种外的其他品种自第一家品种通过一致性评价后，3年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

如何开展仿制药和疗效一致性评价工作？其中一个关键点就是确定参比制剂。参比制剂的选择，是一致性评价的基础，也是一致性评价的源头。参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物，参比制剂应为处方工艺合理、质量稳定、疗效确切的药品。从中可以看出，能被选为参比试剂的药品应为更高质量、疗效确切的药品。目前，国家药品监督管理局共发布了十四批次的参比制剂目录。其中辉瑞制药有限公司的立普妥作为原研他汀，成为阿托伐他汀钙片的参比制剂。第二个关键点是开展生物等效性（BE）试验，在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。BE试验只需在少数健康志愿受试人群中开展，是体内评价最重要的方法。

临床疗效是检验质量的根本

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生物等效试验在一致性评价体系中居于重要地位，但仍然不能忽略临床实践，实践是检验真理的唯一标准，对于药物质量来说亦是如此。正如著名药学专家孙忠实教授所说：“以患者为中心的结局，也就是说临床治疗是一个非常严肃的话题，药物作为一种治疗武器，到底对患者能派上多大用处？有效还是无效？可以说临床疗效是检验药物质量的根本。”

他汀类药物的诞生让数亿的心脑血管疾病患者受益，而医学界也给予了高度评价。《新英格兰医学杂志》在《强化他汀治疗—心血管疾病防治的潮流变化》述评中指出：“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要心血管事件，如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类药物。”他汀类药物成为动脉粥样硬化疾病药物治疗的基石。

自他汀问世以来，目前已建立了日益庞大的他汀家族，立普妥则是其中最为闪亮的一员。1996年，降脂药物阿托伐他汀（立普妥）在美国辉瑞公司问世，也许就连当初的研究者都未曾预料到，这种药每年使全球上亿患者获益，并由此成为全球第一处方药。

立普妥为何能在众多他汀中脱颖而出，备受广大医生和患者青睐，拥有如此高的“江湖地位”呢？

究其原因，源自其确切的降脂疗效，充分的循证证据，及广泛证实的良好安全性。众多循证证据和临床实践一致证实，立普妥10毫克~80毫克能强效降低低密度脂蛋白胆固醇。对于冠心病患者、缺血性卒中患者、糖尿病以及高血压等心血管病高危患者，立普妥均被证实能有效减少主要心血管病事件。目前包括中国在内的137个国家正在使用，其良好的安全性已在全球超过8万名患者参与的400多个临床试验和2.5亿病人的真实世界使用经验中得到广泛证实，推动了国内外多部治疗指南的更新。

纵观他汀20多年研究历程，早期的研究都是与安慰剂相比，证实了他汀可降低死亡和心血管事件风险；而2001年的MIRACL研究开始针对特定的高危患者群，将他汀的使用范围不断拓宽：急性冠脉综合征、老年人、糖尿病及高血压患者；2004年的PROVE IT研究将他汀类药物与常规治疗或活性药物对照，同样显示出其治疗优势；2005年完成的TNT和IDEAL研究在稳定型冠心病患者中，证实更积极的他汀治疗可以进一步获益，支持了强化治疗的概念；而2006年发表的SPARCL研究，首次证实了他汀在卒中二级预防中的作用，开启了他汀防治卒中的新时代；2007年ARMYDA-ACS研究则为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据；2010年DUAAL研究证实了他汀的抗缺血作用；2018年发布的SECURE-PCI，为ACS早期强化他汀治疗再添强有力新证。

基于其卓越的疗效和良好的安全性，阿托伐他汀被英国NICE血脂指南明确推荐作为心血管疾病一级预防和二级预防的一线降脂药物。

作为一种高质量降脂药物，立普妥拥有大量的循证证据支持、真实世界的使用经验、临床指南的推荐，奠定了立普妥在动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）防治中的重要地位，并不断推动着心血管疾病管理理念的更新。2018年，立普妥成为阿托伐他汀类药物一致性评价的参比制剂，将会给更多患者带来福祉。

药物质量就是患者生命的保证，国家和政府历来高度重视人民健康。截至目前，在政策指引、国家支持、企业参与下，国家药监局公布了四批通过一致性评价的品种。期待社会各界携手共同努力，推动我国高质量药物发展。让更多心脑血管疾病患者能够使用拥有坚实证据支持与指南推荐的高质量治疗药物并从中获益，早日迎来我国心脑血管疾病死亡率的拐点。

文/健康报采访人员王天鹅