免疫代谢物讲座（六）：T细胞如何影响肿瘤免疫应答本期我们将讨论不同类型T细胞的代谢重

概述

细胞在抵抗肿瘤和维持免疫稳态方面发挥着重要作用。研究表明，代谢变化与

细胞的激活和功能紧密相关。鉴于

细胞在肿瘤进展中的重要性，了解肿瘤微环境如何调节

细胞的代谢以及

细胞的代谢重编程如何影响肿瘤生长是很重要的。

本期我们将讨论不同类型

细胞的代谢重编程如何影响肿瘤中的免疫应答，以增加对肿瘤微环境中

细胞代谢的理解，从而改善免疫疗法的设计。

在肿瘤中发现的免疫细胞包括来自先天免疫系统和来自适应性免疫系统的免疫细胞。虽然许多类型的免疫细胞（

细胞，

细胞和树突细胞）都调节癌症进展，但

细胞是影响癌细胞存活，生长和增殖的主要一类。

越来越多的证据显示

细胞活化后葡萄糖，脂质和氨基酸发生显著变化，表明了

细胞代谢重编程的重要性。代谢重编程以适应增殖和免疫微环境也已在癌细胞中得到了广泛认可。然而，在肿瘤中肿瘤

细胞是否也发生代谢改变以及这些改变如何调节恶性肿瘤仍有待阐明。

癌症代谢

代谢一：糖酵解

Otto Heinrich Warburg

，作为

1931

年诺贝尔生理学奖的获得者，率先开展了癌症代谢的研究。他观察到，与周围组织相比，肿瘤吸收了大量的葡萄糖，经过广泛的研究，在

世纪

年代初期被称为

Warburg

效应（图

），这是肿瘤生长所必需的，即在肿瘤和其他增殖或发育的细胞中，葡萄糖摄取速率急剧增加，并且即使在氧和线粒体功能完全发挥的情况下也会产生乳酸。这意味着为了通过剥夺他们的能量杀死肿瘤细胞，必须消除葡萄糖和氧气。该过程中的关键机制涉及磷酸肌醇

激酶（

PI3K

）

-AKT

信号传导途径，来激活缺氧诱导因子

（

HIF1

）。

HIF1

通过与其他转录因子或癌基因（

c-My c

，

Oct1

，

p53

）合作，诱导葡萄糖转运蛋白

-1

（

GLUT1

），单羧酸转运蛋白

（

MCT4

）和乳酸脱氢酶

（

LDHA

）。

图

Warburg Effect

效应。

代谢二：乳酸代谢

乳酸是糖酵解的产物，在肿瘤微环境中积累。乳酸诱导生长因子（

TGF

β）的转化，以及透明质酸和

CD44

的表达，这对于肿瘤的进展至关重要。乳酸还通过抑制

p38

和

JNK / c-Jun

信号传导，细胞因子产生和细胞毒性

淋巴细胞（

CTL

）的活性而影响免疫细胞。

Claudio Mauro

实验室研究表明，细胞外乳酸钠和乳酸通过亚型特异性转运蛋白（分别为

Slc5a12

和

Slc16a1

）抑制

CD4+

和

CD8+ T

细胞的运动。乳酸钠介导的对

CD4+ T

细胞运动的抑制是由糖酵解的破坏引起的，而乳酸对

CD8+ T

细胞运动的作用独立于糖酵解，它会引起

CD8+ T

细胞溶解功能的丧失。

代谢三：其他代谢

谷氨酰胺是最丰富的氨基酸，对于肿瘤细胞增殖也很重要。谷氨酰胺向谷氨酸盐或乳酸盐转化的代谢在肿瘤细胞中比例很高。癌基因

c-Myc

已被证明能上调肿瘤细胞中的谷氨酰胺溶解。

脂质代谢网络包含脂质的输入或输出，脂肪酸β

氧化（

FAO

）途径和合成途径（例如脂肪生成和胆固醇合成）。与葡萄糖或氨基酸相比，脂肪酸为细胞提供每摩尔两倍以上的

ATP

。许多癌细胞表现出强烈的脂质摄取和合成，如前列腺癌和弥漫性大

细胞淋巴瘤。此外，脂肪酸氧化似乎帮助癌细胞在肿瘤消退期间存活下来。在

KRAS

驱动的胰腺癌模型中，线粒体呼吸高度影响肿瘤细胞退化。总而言之，肿瘤细胞的代谢重编程是肿瘤进展的关键。

T细胞

代谢四：
T
细胞代谢

作为适应性免疫应答的关键参与者，

细胞可分为

CD4 +

和

CD8 +

亚群。活化的

CD4+ T

细胞分化成不同亚型的效应细胞并诱导调节性

细胞（

iTreg

），从而调节肿瘤生长。

效应

细胞的亚型有以下三种：

，

Th1

细胞，通过分泌细胞因子干扰素

γ（

IFN

γ），肿瘤坏死因子（

TNF

）和

IL-2

来激活

CTL

，巨噬细胞和

细胞，以诱导抗肿瘤应答；

，

Th2

细胞通过

IL-10

，

IL-4

和

IL-5

限制

CTL

的增殖；

，

Th17

细胞，是一种新发现的能够分泌白介素

的

细胞，在不同条件下促进或抑制肿瘤进展；

调节性

细胞（

Treg

），通过

IL-10

，

TGF

β或抑制性受体促进肿瘤诱导的免疫抑制。

CD8+ T

细胞通过穿孔素，颗粒酶和

Fas-Fas

配体介导的细胞凋亡促进肿瘤细胞溶解。

细胞代谢的激活和分化过程已被广泛研究，目前的研究结果总结如下（图

）：

图

2. T

细胞代谢的调节

Na?ve T细胞

静止的

Na?ve T

细胞利用氧化磷酸化，

FAO

和少量谷氨酰胺代谢来维持活力。虽然

Na?ve T

细胞的代谢需求很低，但

淋巴细胞初次迁移仍需要

ATP

消耗。

Na?ve CD4+ T

细胞的存活部分由白细胞介素

-7

（

IL-7

）

白细胞介素

-7

受体（

IL7R

）信号传导维持。

Glut1

对葡萄糖（

Glucose

）的摄取是

Na?ve T

细胞存活的关键，

PI3K / Akt / mTOR

信号传导增加了

Glut1

向细胞表面的表达和转位。通过

TCR

的直接信号传导也增加了

Glut1

的细胞表面表达以促进葡萄糖摄取。

效应
T
细胞

经抗原刺激后，

细胞增殖分化形成效应

细胞。活化期间观察到

OXPHOS

增加，

OXPHOS

提供

ATP

来支持

细胞的增殖，尽管糖酵解需要更多的葡萄糖来产生相同数量的

ATP

，但它比

OXPHOS

产生

ATP

要快得多。因此，糖酵解对于满足效应

细胞的代谢需求是必需的。

TCR

和

CD28

信号通过

PI3K / Akt / mTOR

途径激活

HIF1

和

c-Myc

。反过来，增加的

c-Myc

直接调节包括

Glut1

，

LDHA

和

PKM2

以及参与代谢氨基酸转运的蛋白（

SLC3A2

，

SLC5A1

，

SLC7A1

）等关键基因。代谢也涉及

细胞分化。根据报道，氨基酸转运蛋白

ASCT2

的增加促进了

Th1

，

Th17

的活化。与

c-Myc

类似，

mTOR

信号传导也是至关重要的。

mTOR

信号复合物由

mTOR

复合物

（

mTORC1

）和

mTOR

复合物

（

mTORC2

）组成。

mTORC1

在

Th2

细胞分化中很重要。在

mTORC1 raptor

缺陷型

细胞中，

Th2

分化显着受损；这些

细胞未能产生

IL-2

。反过来，

mTORC2 rictor-

缺陷型

细胞增强

Th1

和

Th17

，但不激活

Th2

分化。除了

mTOR

，

Th17

细胞分化还依赖于

HIF1

来诱导糖酵解，

HIF-1

调节糖酵解基因的表达以促进

Th17

细胞中的代谢变化。

代谢相关信号（

mTOR

，

TCR

）和转录因子（

c-Myc

，

HIF1

）调节效应

细胞的分化总结如图

中所示。

图

3. T

细胞代谢中的信号传导

调节性
T
细胞

与其他效应

细胞不同，

Treg

细胞优先利用腺苷五磷酸（

AMP

）激活的蛋白激酶（

AMPK

）促进自身的生长和功能。肿瘤细胞的快速增殖和血管畸形造成营养缺乏的肿瘤环境，损害

TCR

信号传导，

OXPHOS

信号传导和抗肿瘤免疫应答。然而，

Treg

细胞不易受这种代谢障碍的影响，因为它们主要利用

FAO

而不是糖酵解途径生存。

AMPK

作为营养应激的传感器，对于

Treg

细胞的扩增非常重要。在

nTreg

和

iTreg

细胞中均可见到

AMPK

的高度磷酸化。糖酵解被确定为通过糖酵解酶烯醇化酶

-1

来控制

Foxp3-E2

变体的表达，这对于

Treg

功能是重要的。

iTreg

细胞的

Foxp3-E2

相关抑制活性在包括多发性硬化症（

）和

型糖尿病（

T1D

）在内的人类自身免疫性疾病中发生改变。这与通过

IL-2-STAT5

的糖酵解和信号传导受损有关，揭示糖酵解对于

Treg

细胞能够执行其抑制功能是必需的。此外，

FOXP3

也被证明足以抑制糖酵解和促进氧化代谢。另一方面，

Toll

样受体（

TLR

）信号通过

PI3K / AKT / mTOR

信号途径促进糖酵解，以及

Treg

细胞增殖，并提高

Glut1

的表达水平。然而，

TLR

信号会损害

Treg

细胞的抑制功能。

Glut1

转基因小鼠显示

Treg

细胞增加，但

FOXP3

表达水平降低，抑制功能受损，这表示炎症信号和

FOXP3

会平衡

Treg

细胞增殖及其功能（图

）。

图

代谢调节

Treg

细胞增值和功能

I
型调节性
T
细胞

型调节性

细胞（

Tr1

细胞）是一种

FOXP3

阴性调节性

CD4+ T

细胞，通过产生

IL-10

来控制炎症。转录因子芳烃受体（

AHR

）调节

Tr1

细胞中

IL-10

和

IL-21

的表达。与

Treg

细胞不同，但与

Teff

细胞相似，

Tr1

细胞有利于糖酵解反应。有氧糖酵解通过

HIF1-

α和

AHR

来控制

Tr1

细胞分化。在

Tr1

细胞的早期代谢重编程中，

HIF1-

α控制糖酵解。

AHR

则通过促进

HIF1-

α降解以调节

Tr1

细胞代谢。

CD8+ T细胞

CD8+ T

细胞在对癌症的适应性免疫应答中起重要作用，其代谢重编程可能是抗肿瘤反应的重要调节因子。据报道

c-Myc

在活化的

CD8+ T

细胞分裂过程中不对称地定位于其近侧子细胞，这可能是在控制

CD8+ T

细胞增殖，代谢和分化。目前已经阐明缺氧环境时通过

HIF

会调节

CD8+

细胞毒性

淋巴细胞。

CD8+ T

细胞中的

von Hippel-Lindau

肿瘤抑制因子

VHL

（

HIF

的负调控因子）的缺失在持续感染后诱导

HIF

依赖性细胞死亡。

VHL

缺陷小鼠中

HIF

活性增加上调糖酵解和效应物及其共刺激分子的表达，所有这些都增强病毒和肿瘤的清除。

记忆
T
细胞代谢

在抗原刺激后，

CD8+ Na?ve T

细胞会分化为效应

细胞（

Teffs

）和不同记忆

细胞亚群，包括干细胞记忆

细胞（

Tscms

），中枢记忆

细胞（

Tcms

）和效应记忆

细胞（

Tems

）。

FAO

代谢极大地有助于记忆

细胞的分化。

2009

年，

Erika L. Pearce

等人发现

TNF

受体相关因子

（

TRAF6

）通过

FAO

代谢调节

CD8

记忆

细胞发育。

虽然初始

CD8+ T

细胞使用脂肪酸作为能量的主要来源，但有氧糖酵解对于长期记忆

CD8+ T

细胞的存活是非常重要的。例如，糖酵解酶磷酸甘油酸变位酶

-1

的过度表达会严重损害

CD8+ T

细胞长期记忆的形成。相反，在糖酵解抑制剂

脱氧葡萄糖（

2-DG

）存在的情况下，

CD8+ T

细胞的激活增强了记忆细胞的产生和抗肿瘤应答。

TRAF6

形成抗原特异性

CD8+

记忆

细胞。除

TRAF6

外，还发现淋巴细胞扩增分子（

LEM

）的新型孤儿蛋白似乎也参与促进

CD8+ T

细胞对

LCMV

脑膜炎病毒感染的应答。

LEM

通过与

CR6-

相互作用因子（

CRIF1

）相互作用来调节

OXPHOS

以促进线粒体活性氧簇（

mROS

）的产生。因此，

LEM

在激活后通过增加

mROS

产生来控制

CTL

扩增和记忆细胞的产生。

疾病中T细胞的代谢

调节

细胞代谢可以控制疾病中的免疫应答，这项工作的前景吸引了许多研究者对免疫代谢的重视，也有了很大的进展：

例如，葡萄糖剥夺的肿瘤微环境会抑制

细胞的有氧糖酵解。糖酵解代谢物磷酸烯醇式丙酮酸（

PEP

）抑制

sarco / ER Ca2 + -ATP

酶（

SERCA

）介导的

钙再摄取并调节

CD4+ T

细胞中的

Ca2+ NFAT1

信号传导，揭示了免疫应答在疾病微环境中的关键作用。

PGK1

酶将磷酸从

1,3-BPG

转移至

ADP

，在糖酵解过程中产生

3-PG

和

ATP

。缺氧通过

EGFR

信号通路诱导

ERK

活化并增加

U87

细胞中

PGK1

的线粒体定位。磷酸化的

PGK1

（

S203

）（由

ERK

激活）与

PIN1

和

TOM

复合物结合进入线粒体。在线粒体中，磷酸化的

PGK1

（

S203

）在

T338

位点磷酸化

PDHK1

并激活

PDHK1

。活化的

PDHK1

抑制

PDH

，它是

TCA

循环中的关键酶。

胆固醇代谢对于调节

CD8+ T

细胞的抗肿瘤应答也很重要。一种关键的胆固醇酯化酶

--ACAT1-

增强了

CD8+ T

细胞的抗肿瘤活性。

ACAT1

抑制剂阿伐西米单独或与抗

PD-1

阻断抗体组合在鼠黑素瘤模型中表现出良好的抗肿瘤作用。动脉粥样硬化性冠状动脉疾病（

CAD

）患者的单核细胞和巨噬细胞产生过量的

IL-6

和

IL-1

β，是

ROS

依赖性的。在患者来源的单核细胞和巨噬细胞中，增加的葡萄糖摄取增强了

ROS

的产生，反过来又促进了

PKM2

的二聚化并使其易位。核

PKM2

磷酸化

STAT3

以诱导

IL-6

和

IL-1

β的产生。另一方面，减少糖酵解或

PKM2

四聚化抑制

CAD

巨噬细胞的促炎症表型。

在

细胞急性淋巴细胞白血病（

T-ALL

）中，与活化的

细胞相比，异常

细胞表现出糖酵解速率增加，这被认为对于

T-ALL

细胞的存活和增殖是重要的。

Notch

信号通过驱动

T-ALL

中的代谢应激和

AMPK

活化来调节糖酵解和线粒体代谢。

AMPK

信号负调控

mTORC1

抑制

T-ALL

中的糖酵解并促进线粒体氧化代谢。

复合体

的这种调节维持

T-ALL

细胞活力并允许疾病进展。

免疫代谢是一个不断发展的领域，还有很多发现并不断会有更多新的发现。由于代谢在癌症中的关键作用，更好地理解并掌握调节这些细胞增殖和分化的途径对临床治疗具有很大的推动作用。

下期预告

最后一期我们将为大家讲解“

肿瘤中的免疫细胞及代谢过程”，敬请关注。

References：

Li, B., & Pan, F. (Eds.). (2017). Immune Metabolism in Health and Tumor (Vol. 1011). Springer.

T细胞代谢及其调节研究进展. 生命科学， 2016，28(2).

朱伦, mTOR的结构与功能. 国际病理科学与临床杂志,2006, 26(1)

往期回顾

免疫代谢途径的调控机制

代谢在不同免疫细胞中的作用

代谢在淋巴细胞中的作用

T细胞代谢调节机制

T细胞调节的关键因素

助力科研

重组蛋白

抗体研发

诊断试剂

高质细胞

立即关注