NEJM最新综述：失血性休克失血性休克威胁生命

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NEJM最新综述：失血性休克。出血|凝血障碍|病理学---

出血|凝血障碍|病理学---傻大方小编总结的关键词

失血性休克威胁生命，新英格兰医学杂志近期的一篇综述：Hemorrhagic shock,N Engl J Med 2018;378:370-9.总结了失血性休克病理学和治疗方面的新进展，如严重出血生存链和损伤控制性复苏原则等。

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失血性休克

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失血性休克是一种低血容量性休克，严重失血导致细胞供氧不足。如果放任持续出血，很快就会发生死亡。引起休克的出血原因有多种，包括外伤、产妇出血、消化道出血、围手术期出血和动脉瘤破裂。

出血死亡是一个重大的全球性问题，在美国每年有60000多人死亡，估计全球每年有190万人死亡，其中150万人死于身体创伤（表1）。此外，那些经历失血性休克幸存下来的患者常有较差的功能恢复，显著增加远期死亡率。本文总结了失血性休克病理学和治疗方面的新进展。

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表1

1.病理学

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认识人体对严重出血的反应花费了一个多世纪。早期的理论认为神经系统功能障碍或缺血组织释放的毒素导致失血性休克，已经被推翻。目前公认的观点是失血导致氧供不足并且激活了旨在保护重要器官灌注的一些自我平衡机制。直到现在，这些事件在细胞、组织和整体水平上的复杂性，及创伤导致的出血性低灌注和组织损伤，才开始变得清晰。图1）。

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图1.失血性休克的病理学

在细胞水平，当氧供不能满足有氧代谢的氧需时，导致失血性休克。氧供不足时细胞转为无氧代谢，不断增加的氧债的结果是乳酸、无机磷酸盐和氧自由基的积聚。损伤相关分子模式的释放（简称DAMPs或警报素），包括线粒体DNA和甲酰肽，引起全身炎症反应。随着ATP的供给减少，细胞膜破裂、细胞凋亡和程序性坏死，细胞稳态最终崩溃，最终死亡。

在组织水平，低血容量和血管收缩导致肾、肝、小肠、骨骼肌的低灌注和损伤，从而导致多器官功能衰竭。在极度失血时，无脉使脑和心肌低灌注，在几分钟内可导致脑缺氧和致命性心律失常。出血也引起全身血管内皮细胞巨大变化。在出血部位，内皮细胞和血液共同促进血栓形成。累积的氧债和激增的儿茶酚胺最终使全身保护性糖萼屏障脱落，导致内皮损伤。

伴随出血和休克，血液中出现适应的和不适应的变化。在出血部位，凝血级联和血小板被激活形成止血栓。在远离出血的部位，纤溶活性增加，可能是防止微血管血栓形成。然而，过多的纤溶酶和源于糖萼脱落的自我肝素化可导致病理性纤溶亢进和弥漫性凝血障碍。相反，近半数创伤患者有高凝型的纤溶停止。由于贫血导致大大减少的血小板数和血小板边缘集聚下降以及血小板活性降低也促成了凝血障碍并增加死亡率。

医源性因素会进一步加剧伴活动性出血患者的凝血障碍。过度使用晶体液复苏会稀释携氧能力和凝血因子的浓度。输注冷的液体会加剧因出血、能量储备减少和环境暴露引起的热量减少，导致凝血级联酶功能下降。最后，过量输注酸性晶体液会恶化低灌注引起的酸中毒，进一步影响凝血因子的功能，导致糟糕的恶性循环：凝血、低温、酸中毒。（图1）

对于严重创伤和出血的基因反应的新知识，已经从炎症和宿主反应方面转移到损伤研究方面。从历史上看，普遍的观点是，患者对严重创伤和休克的初始反应是一个强大的天然的全身炎症反应综合征（SIRS），伴随的是被称为代偿性抗炎反应综合征（CARS）的相对免疫抑制，最终恢复。如果有任何并发症，循环将重启另一个SIRS、CARS循环。炎症和宿主对损伤的反应研究表明，损伤后不久，炎性因子和抗炎的天然免疫基因上调，同时适应性免疫基因下调。在没有并发症的患者中，这些反应在恢复过程中很快恢复到基线水平，然而在有并发症的患者，反应过大，回到基线更缓慢。

2.诊断和处理

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早期认识失血性休克和及时止血是重要的，因为从发病到死亡的中位时间是2小时。迅速控制出血原因，恢复患者的血管内容量和携氧能力，既能限制休克状态的深度和持续时间，又能偿还累积的氧债，希望能在休克不可逆转前偿还氧债。

2.1院前急救

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类似其它与时效性相关的情况，如心肌梗死、脑卒中，严重出血患者生存链在院前处置就开始了（图2）。可供复苏和确实有效止血的措施有限，院前急救应优先最小化进一步失血，通过大口径周围血管通路提供有限的液体复苏，并迅速转运患者到医疗机构以便提供确实的救治。

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图2：严重出血生存链示意图：0…出血事件→1→2→3→4

新的证据表明，如果患者能被迅速送往可以确实提供治疗的医院，止血带在肢体出血部位近端的应用能挽救生命而无截肢或肢体功能障碍的风险。基于此证据，美国外科医师协会和数个合作组织发起了一项公共教育计划，培训旁观者进行止血带应用和其他出血控制措施。基础急救和院前急救的指南现在支持当直接按压止血无效或不可能时，应用止血带。对于交界处的大出血的伤口（如腋下或腹股沟[图2 ]），当止血带不能应用时，一些新的止血敷料有一定作用。

已有大量研究对院前复苏进行评估，尤其是那些因创伤而致严重损伤的患者。延迟复苏（延迟静脉输液直到确实止血时），这一概念得到Walter B. Cannon的首先支持，对于城市创伤中心急救的躯干穿透伤患者，延迟复苏能提高生存率，原因可能是此方法避免了稀释性凝血功能障碍。复苏预后联盟发现对于钝性或穿透伤混合人群的患者，高渗盐水或高渗葡聚糖与普通生理盐水相比较，对于复苏结果没有更好的益处。同样地，白蛋白与晶体液相比也无更好的益处。在最近的一次与战斗有关的创伤患者的回顾性队列研究分析中发现，院前急救输注红细胞或血浆或两者有着明显的生存益处，一些正在进行的临床试验对普通人群使用这种方法评价其益处。目前，大多数院前急救对严重出血的患者使用少量的晶体液作为保持意识和可扪及桡动脉搏动的需要。

快速运送危重患者到能够提供救治的医院进行有效的止血是确保失血性休克不至于不可逆转的关键。系统教育和政策转变在最近缩短了转运时间，提高了战斗伤亡的存活率。在一些城市中心，“拉起就跑（scoop and run）”的理念已经延伸到允许警察在肢体任意出血伤口的近端应用止血带，转运穿透伤的患者。

2.2 严重出血患者的评估

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失血性休克的症状和体征，尤其是隐匿性出血源，往往不易被察觉。大多数患者，强大的代偿机制使低血压不是休克的一个敏感指标，直到患者丢失超过30%血容量（表2）。更细微指向休克的临床征象包括焦虑、呼吸急促、脉搏微弱、肢体冰冷苍白或皮肤斑驳。有助于临床医生更快识别休克患者的有前景的技术，包括代偿储备指数和能实时评估微血管床的便携式暗视野显微镜。

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在最初的评估中，应该鉴别出血的潜在来源。例如呕血、便血、大量的阴道出血和腹主动脉瘤。在创伤患者中，出现休克前就有明显的肢体出血，但这些部位在严重出血后可能不再出血。另外，近端大腿和腹膜后腔可容纳大量血液，可能在最初的评估时不易显现。创伤患者的腔内出血源包括胸部、腹部和骨盆。使用胸部和骨盆的影像片快速评估这些腔，并且用超声重点评估创伤（FAST）可以指示潜在的出血部位。超声检查也可用于无创伤患者，如隐匿性腹主动脉瘤破裂、子宫出血或宫外孕破裂出血等，超声心动图可以用来评估心脏充盈和收缩能力。

对于细胞低灌注的实验室测定包括血气分析中的碱基缺失和乳酸值。对严重出血患者的其它有用的实验室指标包括血红蛋白和国际标准化比值，可以用来预估大量输血的需要。应测量血小板计数和纤维蛋白原水平并恢复其正常值。电解质包括钾和钙，应该在血制品复苏过程中及早并经常测量，因为它们可能剧烈波动。最后，应识别凝血障碍，依据测量血块形成动力学的粘弹性测试，如血栓弹力图或旋转血栓弹力图，来指导持续的血液制品复苏。总之，这些实验室的检测将指示休克的严重程度、动用血库资源的需要和存在凝血障碍的类型。

虽然CT成像普遍应用在危重患者的紧急评估，但只有在出血来源仍不确定且患者的病情经过初始复苏已稳定时，才应该进行CT检查。通常情况下，在严重出血时，患者最好通过既能诊断又能治疗的快速介入处理，如手术探查、血管造影栓塞或胃肠内窥镜检查。

2.3复苏

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成功的复苏需要积极的措施来防止进一步的氧债积累，并通过止住所有来源的出血和恢复血管内容量，尽快偿还已存在的氧债。在创伤患者中，损伤控制手术和损伤控制复苏这二个相伴的观念实现了这些目标。同样地，由于外伤以外的其它原因导致严重出血的患者，可通过快速定位、控制出血结合血制品复苏得到益处。

当患者到达医院时，作为损伤控制复苏法则的一部分，应优先恢复血管内容量并迅速控制出血（表3）。在过去的几十年里，恢复血管内容量的策略又回到了强调使用血浆、血小板、红细胞甚至全血的复苏方法。

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大量输血治疗方案动用了普遍的血制品（如浓缩红细胞、血浆、血小板和冷沉淀）按预先指定的比率输注，辅以钙和氨甲环酸。这些方案为急性出血患者提供了生存益处；任何启动方案的延迟都与死亡率增加有关。多重评分系统已被设计用来帮助治疗团队识别可能需要大量输血的患者。

对临床有益的红细胞、血浆、血小板的比例还未最终确定。然而，两项前瞻性研究和系统综述表明，血浆、血小板、红细胞接近1:1:1（即6单位的血浆、1单位单采血小板[近似6单位浓缩血小板]、6单位红细胞）是安全的，可减少因创伤导致出血的短期死亡率。对于创伤以外原因出血的患者，最近的一项回顾性研究显示，血小板与红细胞的比例超过1:2时第一个48小时的死亡率降低，但血浆与红细胞这个比例未能确定益处。

所有的这些血液制品含有抗凝的枸橼酸，健康人肝脏能够迅速代谢。然而，失血性休克患者输注大量的血液制品时，枸橼酸可以有毒性，伴随危及生命的低血钙和进展的凝血障碍。因此，大量输血时经验性的钙剂输注（如输注4单位任意血液制品后给予1克氯化钙静脉注射）应结合频繁的电解质水平检测。

等渗晶体液在早期出血的救治已使用了几十年。然而，除了短暂扩张血管内容积外，这些液体本身并治疗上的益处。当等渗晶体大量应用时，增加了并发症的风险，包括呼吸衰竭、骨筋膜室综合征（腹部和下肢）、凝血功能障碍。因此，在到达医院后的第一个6小时内限制晶体输液3升被推荐为外伤急性出血集束治疗的一部分。此限制不包括血液制品。对于前文的院前急救，目前胶体、葡聚糖或高渗盐水应用于严重出血早期救治的益处并未得到确定。

促凝止血辅助药物可用于促进出血患者血栓形成，如活化的重组凝血因子VII、氨甲环酸、凝血酶原复合物和纤维蛋白原。除外正在服用华法林的患者，对那些有凝血酶原复合物使用指征的、血友病患者、活化重组凝血因子VII或氨甲环酸使用指征的患者，使用这些药物被认为是标签外的用法。潜在的益处是减少大量输血的需要，甚至降低死亡率。然而，必须平衡潜在的血栓并发症，反常性出血和多器官衰竭的风险。因此，应基于对原始研究和现行指南的仔细诠释来对创伤患者使用这些药物。正在进行的研究应该弄清楚这些药物在急性出血患者中的合理使用。目前，当大量输血治疗方案启动是时，我选择的止血辅剂是氨甲环酸。在患者有失血性休克时，加用血管加压素是另一种治疗方法。

2.4实现彻底的止血

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所有严重出血患者需要及时、确实的止血以确保生存（图2）。拖延止血时间与骨盆骨折、腹主动脉瘤破裂或消化道出血患者输血需求增加、死亡率增加或两者增加均相关联。创伤所致急性躯干出血患者应在急诊室停留10分钟以内进行初步诊断和复苏，以降低死亡风险。肢体出血患者经证实需要应用止血带者，应迅速转移至手术室进行血管探查。对于躯干多处出血的患者，重要的是要识别开始时最严重出血的伤口，这是因为若手术探查始于次要出血的伤口会增加死亡率。辅助诊断如胸腔闭式引流术和超声重点评估创伤对病情不适合CT检查的患者，有助于确保合理的手术顺序。单纯腹部或盆腔出血的患者可以受益于暂时的主动脉血管内堵塞措施，减缓出血。这种方法，被称为复苏性血管内球囊主动脉阻断法（REBOA），降低远端严重出血的灌注压力，增加后负荷，并重分配剩余血量优先到心脏和大脑。REBOA法降低腹主动脉瘤破裂患者术中死亡率，两项前瞻性研究正在评估REBOA法的有效性和成本效益比。REBOA法也被用于严重的胃肠道出血和围产期出血。对于急性消化道出血患者，内镜检查应在术后24小时内进行，使用这项推荐措施至少可以部分解释近年来胃肠道出血死亡率下降的原因。

2.5复苏终点

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在最初的复苏和确实的止血后，应评估患者继续出血的迹象、未偿还的氧债、贫血、凝血障碍、电解质紊乱和其它过度复苏或复苏不足的后遗症（图2）。床边超声心动图可用于重症监护医师评估血管内容量和心功能。血栓弹力图或旋转血栓弹力图可以用来确定需要进一步纠正的凝血功能异常。有症状的贫血也应该得到纠正，以恢复血管内容量和偿还残余的氧债。接近正常范围的乳酸和碱剩余值表明患者正在正确的复苏和不太可能持续出血。

3.发展方向

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系统和综合的出血和损伤的研究给出了上述的许多进展，然而知识和能力方面的差距依然存在。努力减少因出血而潜在的可预防的死亡患者数量，必须结合全力、多学科聚焦于早期出血控制和减少彻底止血所需的时间等措施。早期出血控制的新方法正在发展中，包括部分REBOA法，它扩展了安全阻断时间同时降低远端缺血的危险。O型全血和冻干血浆也被研究用于创伤出血患者的早期复苏。

4.结论

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在美国和全球范围内，失血性休克是导致死亡和残疾的主要原因。通过更好地了解出血的病理学和强调开始于院前急救的快速彻底止血，使大出血的患者的生存和失血性休克患者的复苏成为可能。然而，在初级预防、早期识别、选择复苏方法和快速止血等方面仍有许多工作要做，以增加恢复的可能性，并降低失血性休克的压力。

编译：翁险峰曼琦

图文编辑：赵珂蕾

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翁险峰

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，福建医科大学附属协和医院麻醉科主任医师。

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