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2007年分子靶向药物索拉非尼在SHARP试验中得到肯定 ， 从而开启了肝细胞癌（HCC）分子靶向药物系统治疗的新篇章 。 由于索拉非尼的问世 ， 进展期HCC患者治疗方法选择增多 ， 其长期生存在某种程度上也成为可能 。 但经过10年的临床经验积累 ， 索拉非尼临床受益的人群仍十分有限 ， 用于替代索拉非尼的一线分子靶向药物和索拉非尼耐药后二线药物的研发变得十分迫切 。2007~2016年 ， 很多中心在尝试一线和二线药物的研发 ， 但都宣告失败 。 直到2017~2018年 ， 有4种药物（瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗）的临床研究获得成功 ， 这些药物中有些已用于临床；此外 ， 肿瘤领域火热的免疫抑制剂以及免疫抑制剂联合分子靶向药的III期研究正在开展中 。 很可能 ， 这些研究结果将在不久的将来改变HCC各个阶段的治疗模式 。
一、分子靶向药物：一线治疗将何去何从？
过去 ， 不可手术切除的中晚期肝细胞癌（uHCC）治疗选择非常有限 ， 预后很差 。 2007年 ， 靶向药物索拉非尼的问世可谓是uHCC治疗史上的巨大进步 ， 但此后10年间 ， 很多靶向药物的研发均以失败告终 。
这一僵局在2017年被打破 。 在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的一项III期临床试验REFLECT研究证实：仑伐替尼一线治疗uHCC非劣效于索拉非尼 。 仑伐替尼与索拉非尼相比 ， 中位总生存期（mOS）：13.6个月 vs. 12.3个月； 中位无进展生存期（mPFS）：7.4个月 vs. 3.7个月；中位疾病进展时间（mTTP）：8.9个月 vs.3.7个月；客观缓解率（ORR）：24% vs. 9% ， 基于mRECIST评估标准进行的盲法独立影像审查（IIR）评估则显示ORR为40.6% vs. 12.4% 。
REFLECT研究入组的288例中国患者（包括大陆、香港和台湾地区患者 ， 83%为乙肝病毒即HBV相关HCC患者）提供的数据更加令人惊喜：仑伐替尼组mOS为15.0个月 ， 明显优于当前晚期HCC一线药物索拉非尼组的10.2个月（其中HBV相关HCC的mOS为14.9个月 vs. 9.9个月 ， 几乎提高了50%）；两组mPFS为9.2个月 vs. 3.6个月 ， ORR为21.5% vs. 8.3% ， 均接近3倍优效 。 这表明仑伐替尼更适合中国晚期HCC患者 ， 特别是HBV相关HCC患者的治疗 。
1、与其他药物相比 ， 仑伐替尼特点在于：
- 仑伐替尼对血管上皮生长因子受体（VEGFR）-1、2、3都有抑制作用 ， 特别是对VEGFR-2抑制作用是索拉非尼的5~6倍 ， 这意味着仑伐替尼可以产生较强的血管生成抑制作用 。
- 仑伐替尼是广谱的成纤维细胞生长因子受体（FGFR）-1、2、3、4抑制剂 ， 而FGFR也是重要的促血管生成因子 。 因此 ， 理论上仑伐替尼的抗血管生成作用更强且彻底 。
- HBV相关HCC的肝硬化较严重 ， 常伴随FGFR表达的增加 ， FGFR还具有促进细胞增殖的作用 。 因此 ， 理论上仑伐替尼通过抑制FGFR的功能可能有助于减缓肝硬化的发展进程 ， 同时会抑制对细胞的促增殖作用 ， 从而带来更多获益 。
- 仑伐替尼的安全性较好 ， 临床使用中可以耐受 。
二、免疫抑制剂单用和联合是否会刷新肝癌治疗记录？根据《World Journal of Gastroenterology》杂志今年发表的一篇详细列举了HCC现有疗法的综述 ， 一项I/II期研究证实 ， 纳武利尤单抗（俗称O药）单用表现不俗：二线治疗uHCC的ORR为20% ， 且效应持久 ， 疾病控制率（DCR）可达64% 。 而另一项II期研究显示 ， 帕博利珠单抗（俗称K药）二线用于HCC患者可有17%的ORR ， 但并未达到延长PFS和OS的主要终点 。既然单药治疗不够理想 ， 如果将两种药物强强联合 ， 疗效是否会更好？已经有人做了这样的尝试：ASCO大会去年报道的一项研究就是联合使用了PD-1抑制剂Atezolizumab和抗血管生成靶向药贝伐珠单抗 ， 23例患者中ORR达到了65% ， 联合疗法显示出了协同作用 。 美国食品药品监督管理局（FDA）因此将联合疗法视做一大突破 。 然而 ， 后续纳入更多人群后 ， ORR下降 ， 数据不够令人满意 。
目前看来 ， 仑伐替尼与帕博利珠单抗联用效果值得期待 。 其中 ， KEYNOTE-524是一项1b期开放性单臂多中心研究 ， 评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗uHCC的耐受性和安全性 ， 共30名uHCC患者参加该试验（第1部分 ， n=6；第2部分 ， n=24） 。 研究的主要终点是安全性 ， 次要和探索性终点包括OS、ORR、PFS和TTP等 。 2018年ASCO会议上 ， 该研究短期数据公布 ， 呈现出ORR优势；随后在2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上 ， 研究数据进一步更新 。
稿源：(便民养生)
【】网址：http://www.shadafang.com/c/sc0P5C950H020.html
标题：便民养生|未来，肝癌药物治疗将呈现哪些治疗模式？
