疗法|Cell：促进免疫的纳米生物疗法抑制肿瘤生长和增强检查点抑制训练|诱导|治

2020年11月美国纽约西奈山伊坎医学院生物医学工程与成像研究所学者 Willem J.M. Mulder于Cell发表文章Trained Immunity-Promoting Nanobiologic Therapy Suppresses Tumor Growth and Potentiates Checkpoint Inhibition其研究团队设计了一种骨髓靶向的纳米生物平台，设计用于诱导训练免疫反应，具有降低肿瘤生长和增强免疫检查点封锁的能力。
【疗法|Cell：促进免疫的纳米生物疗法抑制肿瘤生长和增强检查点抑制】在过去的20年里，免疫肿瘤学领域在癌症治疗方面取得了几项重大突破，包括免疫疗法，已在诊断为晚期转移性癌症的患者中显示出重大的临床效益。这些免疫疗法主要通过刺激适应性T细胞反应起作用。检查点阻断和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗是癌症治疗中最先进的免疫疗法。检查点抑制剂药物通过消除这些细胞抗肿瘤特性的“刹车” ，诱导或恢复T细胞产生有效的抗肿瘤反应的能力。 CAR-T疗法包括通过转基因T细胞过继转移，以一种独立于主要组织相容性复合体(MHC)的方式有效寻找和杀死肿瘤细胞。利用癌症治疗中的先天免疫反应开始获得牵引，但在很大程度上仍是未知领域。先天免疫系统作为快速的第一道防线，通过模式识别受体(PRRs)识别病原体或内源性危险信号触发。通过检测病原体相关分子模式(PAMPs) ， PRRs启动先天免疫应答，包括通过抗原呈递(信号1)、共刺激(信号2)和细胞因子排泄(信号3)激活随后的适应性免疫系统。此外， PRRs还能识别损伤相关分子模式(DAMPs) ，导致非感染性炎症反应。虽然先天免疫系统长期以来被认为缺乏记忆，但最近的研究表明，先天免疫细胞经历代谢和表观遗传重组，在一个被称为训练免疫的过程中调整其功能程序，这被认为是事实上的先天免疫记忆。经过训练的免疫是通过诱导骨髓祖细胞的训练特性来调节和维持的，从而导致持久的重编程，超过血流中髓细胞的寿命。虽然在培养的髓系细胞中可以很容易地用一系列训练剂诱导出训练免疫，但它的系统性诱导需要骨髓祖细胞的参与。为了实现这一目的，纳米材料可以通过训练有素的免疫诱导分子结构功能化，并设计成高骨髓亲和力，以促进与骨髓偏向性祖细胞的关联。如果设计得当，这种纳米材料可以通过刺激训练的髓细胞的产生和它们最终流入肿瘤微环境(TME) ，引发持久的抗癌先天免疫反应。同时，这些经过训练的细胞通过增强T细胞激活来调动适应性免疫反应，主要通过信号2和3的增强，也通过改善抗原递呈。在这里，作者介绍了一种训练有素的免疫诱导纳米生物制剂的发展和治疗应用。在对不同组成的纳米生物制剂进行彻底筛选之后，作者确定了一种领先的候选药物， MTP10-HDL ，用于随后在小鼠黑色素瘤模型中静脉应用。作者结合肿瘤生长分析、ATAC和RNA测序、流式细胞术和多种成像技术研究了这种纳米生物制剂的治疗效益。除了作为单一治疗的应用， MTP10-HDL治疗增强免疫系统对检查点封锁免疫治疗的易感性，从而改善小鼠黑色素瘤模型的治疗结果。 MTP10- HDL在小鼠和非人灵长类动物体内的药代动力学和安全性进行了评价。
在这项研究中，诱导训练免疫的骨髓无刺激纳米免疫治疗有效地抑制肿瘤生长，并启动免疫系统对检查点封锁治疗的反应。虽然免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，但目前可用的方法有几个主要的局限性。例如，单药检查点阻断疗法只能使一小部分患者受益，并伴有严重的不良反应。许多寻求克服这些挑战的免疫治疗联合试验正在进行中。这些策略中的许多只关注T细胞反应，并不是设计来同时参与先天免疫系统。例如， Calmette-Gue rin (BCG)治疗膀胱癌可能是通过训练免疫介导的，这一过程基于骨髓细胞的表观遗传重编程，导致通过增强抗原呈递改善淋巴细胞反应。因此，有人提出，训练有素的基于免疫的治疗可以增强检查点抑制的能力。作者的方法旨在通过诱导训练免疫来特异性调节先天免疫系统，从而使肿瘤微环境从免疫抑制状态转变为促炎抗肿瘤状态。这项研究的几个关键发现阐明了这种转变背后的机制。作者发现MTP10-HDL s的抗肿瘤作用可通过骨髓移植转移，表明其治疗作用来源于HSC和MPP的参与。本实验在骨髓移植后6周接种肿瘤细胞，可见训练免疫诱导的持久性。