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心脏|Nature communications:地塞米松治疗蝎子毒具有奇效( 二 )



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TSV的接种诱导WT小鼠系统性变化 , 类似于在人中观察到 。 然而 , 从未对蝎毒对心脏炎症的影响及其与神经介质释放的关系进行过深入研究 。 在该研究中 , 如先前在巨噬细胞和肺描述 , 研究人员发现 , 野生型小鼠的CFs的识别的毒液和增加炎症基因编码的COX-2和EP2受体 , 以及CD14和TLR4 PPR的表达 , 除了发布PGE 2通过cAMP和PKA调控的机制来控制IL-1β 。 研究人员还证实了NLRP3炎性小体平台通过类似于巨噬细胞中首次描述的机制 , 负责心脏和CF中的IL-1β产生 。 以前的研究已经表明的CF表达识别病原体相关分子模式(PAMP)的PRR , 损伤相关的分子模式 , 和毒液相关分子模式 , 并在CFs的增加NLRP3表达在缺血/再灌注过程中与梗塞区域的大小有关 , 并且对于败血症期间的心脏功能障碍至关重要 。 有趣的是 , IL-1β的中心功能不全的作用已在以往的研究表明 , 考虑到该细胞因子可以肾上腺素刺激后脱敏心肌细胞和诱导可逆收缩功能障碍与心律失常沿着心肌 。 但是 , 除了心脏细胞产生的介体外 , 研究人员还必须考虑全身和肺部产生的PGE 2和IL-1β对心脏功能障碍的影响 。 研究人员先前曾报道过蝎子毒化后 , PGE 2的主要来源它们是肺中的常驻巨噬细胞 , 但其他外周单核细胞的贡献不能被丢弃 。 但是 , 有必要进一步研究以更好地评估这一重要方面 。
心脏|Nature communications:地塞米松治疗蝎子毒具有奇效
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图2:在TsV刺激下 , 心脏成纤维细胞释放PGE2和IL-1β
奇怪的是 , 与研究人员先前在巨噬细胞观察到的相反 , TsV并未增加体外心脏成纤维细胞的cAMP产生 , 这与体外大量的外源性PGE 2(10μM)不同 。 由于心脏成纤维细胞天然是低PGE 2(5 nM , 图2a)和高cAMP(图2h)产生者 , 因此PGE 2浓度高可能需要增加体内心脏细胞产生额外的cAMP , 这可能是防止心脏成纤维细胞和间质纤维化过度激活的机制 。
心脏|Nature communications:地塞米松治疗蝎子毒具有奇效
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【心脏|Nature communications:地塞米松治疗蝎子毒具有奇效】图3:TsV诱导的IL-1β/ IL-1R信号传导会加剧心脏功能障碍
心脏|Nature communications:地塞米松治疗蝎子毒具有奇效
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图4:地塞米松和/或抗蝎血清的治疗效果 。
另一方面 , 如在ll1r1 -/- TsV-和PGE 2接种的小鼠中观察到的 , 显然高浓度的PGE 2是促进ACh释放所必需的(图5l) 。 在WT TsV毒死的小鼠中 , 肺提供了更高浓度的PGE 2 。 具有致死剂量的TsV的具有挑战性的IL-1R缺陷动物(ll1r1 -/-)或DEX治疗的WT小鼠证实了炎症介质PGE 2和IL-1β参与了全身表现 , 心脏功能障碍和死亡率(图3) 。
心脏|Nature communications:地塞米松治疗蝎子毒具有奇效
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图5:PGE2-EP2 / EP4信号控制ACh释放和心脏功能障碍
因为儿茶酚胺的蝎毒诱导释放乙酰胆碱和 , 并且知道自主系统控制心血管 , 胃肠道和泌尿生殖系统 , 并且还调节免疫应答 , 研究人员接下来研究了这些神经递质对心脏功能障碍 , 临床评分和死亡率的影响 。 药理学方法和迷走神经切断术证实了ACh与严重蝎毒的全身和心脏表现有关 。 此外 , 在这项研究中 , 研究人员揭示了副交感神经(迷走神经)信号传导和毒蕈碱受体的顺序激活(这是心脏IL-1β/ IL-1R / PGE 2炎症轴的最终步骤)促进了严重的TsV诱导心血管功能障碍 。 不同的研究表明PGE 2和ACh合成之间的相互作用 。 例如 , 白血病T细胞系中的EP4激活可增加ACh的产生 。 另外 , 已知迷走神经的刺激通过涉及T细胞的机制促进ACh的合成 , 所述T细胞充当该神经递质的非神经源 。 与研究人员的结果类似 , 先前的研究表明该ACh的释放与mPGES-1依赖性PGE 2的产生在神经免疫迷走神经活动之间具有相关性 。 但是 , 文献中的发现是有争议的 。 一些研究证实 , 迷走神经控制的电刺激加剧炎症应答 , 如在类风湿性关节炎和克罗恩氏病 。 其他神经免疫途径和生物电子学办法涉及自主信令进行了研究 , 炎性病症 。 相比之下 , 其他研究表明 , 自主神经功能紊乱与神经免疫回路介导的不同免疫抑制和心血管疾病的病理生理有关 。 例如 , 急性中枢神经系统损伤后的副交感神经和交感神经系统 , 如中风和脊髓损伤 , 导致免疫状态有利于感染并发症 , 如肺炎的超活化 。 此外 , 慢性社会心理压力会激活交感神经活动 , 促进造血干细胞的分化并加速斑块的形成 , 例如在动脉粥样硬化中发现的斑块 。 最后 , 至关重要的是要提到 , 尽管乙酰胆碱最初被描述为一种抗炎性神经递质 , 但目前的数据提示了矛盾的结论 。


稿源:(健康界)

【】网址:http://www.shadafang.com/c/hn1104c4NH020.html

标题:心脏|Nature communications:地塞米松治疗蝎子毒具有奇效( 二 )


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