【免疫|【医前沿】攻克脑卒中tPA溶栓出血转化和狭窄疗效时间窗的新希望|治疗|疗效|研】_

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施福东教授团队
题目为“tPA Mobilizes Immune Cells that Exacerbate Hemorrhagic Transformation in Stroke”
《Circulation Research》线上发表(5年影响因子：15.627)
免疫|【医前沿】攻克脑卒中tPA溶栓出血转化和狭窄疗效时间窗的新希望
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缺血性脑卒中急性期血管再通
两大治疗方案
脑卒中已成为我国第一位致死和致残原因，其中缺血性卒中占60%～70% 。临床上组织型纤溶酶原激活物（tPA）溶栓以及机械取栓是目前缺血性脑卒中血管再通治疗的两大法宝。由于机械取栓对于设备以及人员技术要求高，静脉溶栓依然是卒中后血管再通的主要治疗方式。而临床上tPA溶栓治疗展现出双刃剑作用：仅在 4.5小时时间窗内能有效溶解血栓，同时显著增加溶栓后患者脑出血风险，因此仅有3%的卒中患者获益。
静脉溶栓分秒必争
急性缺血性卒中发生后，在梗死核心区周围已发生缺血但尚未坏死的脑组织形成缺血半暗带，是急性期再通治疗可挽救的主要脑组织。通常缺血半暗带仅存活数小时，是溶栓时间窗狭窄的主要原因。既往研究者提示卒中后缺血区域脑组织血脑屏障完整性受到破坏，血管再通后血液成分从破坏的血脑屏障进入脑实质，造成出血转化。但是出血转化的确切机制并不清楚。阐明卒中后狭窄的tPA溶栓时间窗和溶栓后增加的出血风险的机制，将使更多患者受益于tPA治疗，具有重大的理论和实践意义。
免疫|【医前沿】攻克脑卒中tPA溶栓出血转化和狭窄疗效时间窗的新希望
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△（图1） tPA溶栓后出血转化的免疫机制及干预策略。
精准免疫干预
减轻溶栓治疗出血风险
为解决这些难题，施福东教授团队建立了急性缺血性卒中tPA静脉溶栓治疗前瞻性研究队列，纵向比较了71例接受tPA静脉溶栓治疗的急性脑卒中患者，溶栓前后外周血免疫细胞的变化，发现tPA快速升高外周血中性粒细胞和淋巴细胞数目。为明确其机制及其对溶栓后出血转化的影响，团队使用大鼠血栓栓塞性脑卒中模型进行了深入探索，发现tPA通过作用于表达annexin A2的免疫细胞，调控这些细胞的转录组基因表达，迅速活化外周免疫细胞，进而加重血脑屏障破坏，促进溶栓后出血转化。靶向鞘磷脂-1-磷酸受体（S1PR）或CCR2配体（CCL2）的免疫干预，可以显著降低脑栓塞后溶栓的出血风险，并改善神经功能（图1）。该研究于2020年10月19日在线发表于Circulation Research ，证实精准免疫干预可能降低缺血性脑卒中患者接受溶栓治疗的出血转化风险，为解决这一临床难题提供了新的治疗策略。
tips
tPA溶栓快速激活并动员外周中性粒细胞和T细胞向缺血脑组织迁移，加重脑血管炎症、血脑屏障破坏和出血转化。 tPA与免疫细胞的annexin A2结合，激活细胞内MAPK信号通路，导致基质金属蛋白酶9（MMP9）， C-C趋化因子受体2（CCR2）等表达上调。靶向中性粒细胞趋化因子和鞘磷脂-1-磷酸受体（S1PR）的免疫干预通过抑制免疫细胞的迁移，减轻tPA对免疫细胞的活化，从而减轻血脑屏障的破坏，以及溶栓后出血转化（Circulation Research 2020）。
施福东团队2018年联合
免疫调节剂和tPA扩大
急性缺血性脑卒中溶栓时间窗的研究
为 WILEY出版社
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