谈及AD新药开发项目难以为继的原因 ， 章志宏博士认为主要有两个方面：其一 ， AD发病机制研究不透彻 ， 针对单一靶点开发的“治本”药物 ， 很容易出现二期成功但是三期失败的状况（临床终点不一致）；其二 ， AD病程长症状多 ， 单纯“治标”的缓解症状类药物 ， 在动辄18-24个月的临床试验中 ， 很难在最终达到对患者受益提升的临床终点 。
全新靶点与双核驱动
目前学界对于AD发病机制的认知还处于一个“灰箱”的状态 ， 从1901年德国医生Alois Alzheimer发现并定义阿尔茨海默病开始 ， 其病理学诊断标志就是淀粉样斑块（Amyloid Plaques）和神经纤维缠结（Neurofibrillary Tangles） ， 这两者背后的分子生物学基础就是Aβ和Tau蛋白的异常空间构象引发的聚集沉积 ， 进而产生了神经毒性引发疾病——然而针对此类病理学基础开发的“治本”策略的单一靶点药物 ， 最终都未能通过三期临床验证在FDA批准上市 ， 提示这两个靶点可能不是AD发病的根源 ， 单一靶向药物达不到“治本“的效果 。
反观目前已上市的几款AD药物 ， 虽然从“治标“的角度一定程度上缓解了患者的临床症状 ， 但都不能阻止或者延缓疾病的进程 ， 长期用药的患者受益非常有限 ， AD患者的治疗就是“逆水行舟 ， 不进则退” ， 随着疾病的进展 ， 学习与记忆的衰退和认知障碍一定是逐步加重的 ， 单纯从病理生理学角度通过缓解症状的药物治疗只是杯水车薪 。
BrAD-R13项目的创新性 ， 在于同时切入病理生理学和病理学两个层面 ， 通过标本兼治的“双核驱动”策略来治疗AD 。
治标方面：AD患者的核心症状是学习与记忆能力的衰退 ， 从生理学角度来说 ， 这个功能是与脑内神经细胞突触可塑性密切相关 。 中枢神经系统BDNF-TrkB信号通路是目前研究的比较透彻的与这个生理功能相关的机制 ， 临床医学也表明AD患者体内这个通路的调节作用被抑制了 。 BrAD-R13可以激活这条信号通路 ， 起到神经保护和突出可塑性调节的作用 ， 从而改善患者的症状 。
治本方面：AD患者随着病程进展 ， Aβ和Tau的聚集和沉积是典型的病理学标志 ， 改善疾病进程必然伴随着这两个biomarker的改变 ， 我们的研究证明 ， BrAD-R13通过激活BDNF-TrkB信号通路 ， 抑制了一个关键酶δ-secretase ， 它是Aβ和Tau上游剪切的关键蛋白 ， 进而同时抑制了Aβ和Tau的产生 ， 达到延缓疾病进程的效果 。
章志宏博士告诉动脉网 ， 虽然尚未取得BrAD-R13项目人体临床研究数据 ， 但目前项目积累的临床前数据让我们对这款药物的临床充满信心 。 一方面 ， 前期的多种CNS动物模型试验已经充分验证其安全性和有效性——药效试验表明 ， 5xFAD转基因模型小鼠长期口服BrAD-R13后 ， 脑内TrkB及其下游信号通路被激活 ， 产生包括减少突触丢失和改善电生理等神经保护作用 ， 同时与AD相关的biomarker（Aβ、Tau等）也都有所降低 ， 并最终在行为学检测中表现出学习与记忆能力的提升；另一方面 ， 基于BrAD-R13不仅降低Aβ和Tau的聚集和沉积 ， 同时通过BDNF-TrkB通路调节突触可塑性改善患者学习与记忆衰退等临床症状 ， 给未来临床研究中提供了更可预期的临床终点完成性 。
除阿尔茨海默病之外 ， 博芮健还正在推动BrAD-R13项目用于CNS领域多种适应症的临床试验 ， 包括帕金森症、脑损伤修复、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化（ALS）等 ， 目前已经积累了大量的临床前数据 ， 后续将逐步启动相关适应症的临床工作 。
AD药物研发是个接力赛
加入博芮健前 ， 生物医学专业出身的章志宏博士一直从事神经退行性疾病的研究工作 ， 参与过多项有关Alzheimer、Parkinson、Depression、Prion疾病发病机制的研究 ， 后从技术研发转向药物研发的项目管理工作 ， 专注于First-in-Class药物早期研发和中美双报策略的制定和执行 。

稿源：(动脉网)

【】网址：http://www.shadafang.com/c/hn0Z1YF322020.html

标题：临床|博芮健制药：“双核驱动”突破阿尔兹海默病研发瓶颈，全球创新药中美双报进入临床阶段【张江高科895创业营】( 二 )