Nature通讯：基于先验知识的网络推断导语关联网络（correlationnetwo

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导语
关联网络（correlation network）常常被用于提取生物组学中的相互作用，但其连边选择通常基于统计显著性，可能无法有效捕捉到生物学机制。
近日Nature communications上刊载了德国慕尼黑亥姆霍兹中心多位学者的论文“一种利用先验知识选择关系网络截断的策略” 。文章指出，先验知识可以有效地辅助关联网络重构。甚至当先验知识粗糙、有缺失、有错误时，该方法仍然有效。
论文题目： A strategy to incorporate prior knowledge into correlation network cutoff selection 论文地址：
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在网络推断（network inference）风潮下，利用大数据重构生物网络，已经成为生命科学领域的研究热点。例如从生物组学大数据中提取出生物分子之间的相互作用，进而预测未知的生物反应机制。
1.传统方法与先验知识辅助方法典型的网络推断工作流程，首先是根据预处理的数据，估计变量之间的关系，形成相关矩阵。然后根据假设检验来判断哪些相关关系是显著的。最后把显著的相关关系构建成网络（network representation），其中节点是数据集中的变量，连边代表相关关系。
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图1：网络推断工作流
传统方法需要利用假设检验来确定哪些相关系数在统计上是显著的，该检验会产生与每个相关系数相关的p值，并与给定的显著性水平阈值进行对比。只有当相关系数统计显著时，才认为其对应连边存在。这样的网络推断过程虽然简单，却有明显缺陷，以至于降低网络推断的鲁棒性和可重复性。首先，样本量的增大，会明显影响统计结果，例如样本量越大则网络越稠密。其次，不同的检验方法有不同的基本假设，可能会得到完全不同的网络。这些网络尽管在统计学上没问题，却未必能有效表示潜在的生物机制。
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图2：基于先验知识的网络推断工作流
为了更好地判断相关系数的显著条件，即产生连边的阈值，从而提升网络推断质量，研究者引入了先验知识。研究者首先利用先验知识，将已知的一定存在关联的节点进行连接，构建了参考网络（reference network）。然后，在对比不同阈值下的（推断的）网络与利用先验知识构建的辅助（参考）网络之间的重叠程度后，选择重叠度最好的情况作为网络推断结果。重叠度由真阳性（同时出现在关联网络与参考网络）、假阳性（只在关联网络有）、真阴性、假阴性按 Fisher 精确检验方法计算。从关联网络中，搜索出与参考网络重叠程度最大的网络，并截取该网络，即为最优网络（optimal network）。
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图3：两种重构方法工作流与效果对比
2.在具体网络中验证为了验证这一方法的可靠性，研究者在多种生物数据集上进行了实验。由于IgG糖组学已经被很好地描述，便于检验，所以研究者首先用它来测试网络推断方法的有效性。
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图4：免疫球蛋白G（IgG）聚糖结构的合成路径
以往研究已经较为清楚IgG糖基化的路径，如图4所示，节点代表聚糖结构，有向连边代表合成过程中的单个酶促反应。
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图5：IgG重构网络与参考网络重叠度的Fisher检验
利用该网络作为先验知识对具体网络进行重构，结果如图5 。纵轴表示不同阈值下的Fisher检验的p值，该指标反映了被重构网络与参考网络的重叠程度。关联网络与生物学参考网络产生最大重叠时，称为最优截断（optimal cutoff）。实线的颜色代表了不同的相关系数确定方法。本文使用了三种相关性分析的方法， Pearson相关性（粉色），精确的部分相关性（partial correlation ，称为parcor ，紫色）和基于GeneNet算法的部分相关性。图中的虚线则代表在原始数据矩阵上，利用GeneNet算法，以不同显著性衡量标准给出的截断（cutoff），即阈值。显然， Pearson与parcor方法的效果并不好，而使用参考网络最优截断得到的最优的GeneNet网络非常接近GeneNet网络最优的统计截断点（虚线FDR=0.05）。