三 弗朗索瓦一世的反攻
弗朗索瓦一世哪里咽的下这口恶气，1536年，经过充分准备，弗朗索瓦一世再次挑起战争，1536年，法王佛朗索瓦一世为了反制哈布斯堡家族对法国的四面包围并向查理五世报仇，派出近三万的法军，占领亲西的萨伏依公国。萨伏依公爵卡洛三世逃走。


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16世纪的萨伏依公国（11世纪萨伏依成为伯爵领，1416年成为神圣罗马帝国的公国，后来萨伏依家族又成为撒丁王国的国王，萨伏依家族最终统一意大利，建立近代意大利著名的萨伏依王朝，统治直至二战）


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为了报复法国，五万德意志军队入侵法国的普罗旺斯地区，弗朗索瓦一世派陆军元帅蒙莫朗西公爵安内，在普罗旺斯以游击战逼退查理五世的五万军队；另一方面，又积极在欧洲寻找盟友。


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蒙莫朗西公爵安内（弗朗索瓦一世的宠臣和儿时好友）
令人大跌眼镜的是，弗朗索瓦一世找的盟友不是别人，竟然是一向与欧洲作对的奥斯曼帝国。1536年，弗朗索瓦一世派遣使者，与苏莱曼一世签订盟约，双方组成共同反对哈布斯堡家族的同盟，这是欧洲国家第一次与穆斯林国家特别是一贯与欧洲作对的奥斯曼人正式结盟。可以说，影响极其恶劣。被称为“渎圣同盟”或“邪恶同盟”，法国也因此千夫所指，臭名昭著。在欧洲成了过街的色狼。


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渎圣同盟（渎圣同盟后来一直断断续续维持到18世纪末，可以说影响极其恶劣）
为了配合法军作战，奥斯曼大军从东面向神圣罗马帝国发起进攻，在1541年攻破布达佩斯，著名的红胡子海雷丁也率海军抄掠意大利西班牙各地。1538年在普雷韦扎会战中击败神圣罗马帝国西班牙联合舰队，（见奥斯曼帝国的扩张（下）），在两面夹击下，神圣罗马帝国无力继续作战。1538年，在教皇的调停和压力下，法、西签订“尼斯休战协议”，规定萨伏依归法国、米兰归西班牙，正式结束了此段战争；弗朗索瓦一世也暂时结束和土耳其的联盟，避免遭受更多“勾结异教徒、残害基督徒”的谴责。双方战平。
四 战端重开
1542年，因为查理五世撕毁自己要把米兰送给法国的承诺（1539年查理为了跟法国借路去尼德兰的根特平乱，随便向法王作的承诺），再度激怒了弗朗索瓦一世，于是法国又向西班牙宣战，而兵力和战场集中在法国东北和南端。
战争开打后，因为法国重新和苏里曼大帝结盟，因此在南部作战顺利。苏莱曼令红胡子海雷丁带领三万土军、200艘大帆船开往西地中海支援法国，海雷丁沿路洗劫了那不勒斯和西西里岛沿海地区。到达法国后，弗朗索瓦一世把土伦港让给海雷丁作为他的海军司令部。在该次远征中，海雷丁于1543年攻占了尼斯（英语：Siege of Nice），土军在土伦港过冬并一直待到了1544年5月，期间打败西-意联合海军、不断劫掠西南欧沿岸，令西欧各国闻风丧胆。

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