《细胞》子刊：运动的好处能通过胎盘传给宝宝！科学家发现，小鼠运动会刺激胎盘分泌SOD3，改善子代肝脏代谢功能丨科学大发现磨牙|夜晚|肚子|睡觉磨牙|医生

产检过程中的“糖耐量”检查一直都是令孕妈妈们紧张的一个大关。糖耐不过关的准妈妈们在将面临着控制饮食、运动，甚至药物降糖的挑战。
近年来随着母婴健康知识的普及，大众也越发了解孕妈妈们的代谢状态对后代发育的影响。但孕妈的饮食、运动及代谢状态到底通过何种途径与机制影响胎儿的发育，仍处于探索的过程中。
近日，哈佛大学Laurie J. Goodyear和Joji Kusuyama领衔的研究团队在著名期刊Cell-Metabolism上发表重要研究结果，在一定程度上，帮我们揭开了孕妈运动有益后代健康的原因。
他们发现：母体妊娠期进行运动能够促进胎盘分泌SOD3蛋白，引发胎儿肝脏代谢基因的表观遗传学改变，进而改善后代的代谢功能[1]。
该研究结果或许能够为阻断代谢疾病从母亲到子代传播的恶性循环，提供新的思路与方向。

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▲论文首页截图
近年来，全球的2型糖尿病患病人数逐年增加[2]。有研究表明，母亲孕期的不良生活方式会增加后代发生肥胖和2型糖尿病的风险[3]，而妊娠期进行运动能够改善后代的代谢健康，包括提高葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性[4-5]。
我们都知道，肝脏是控制后代代谢功能改善的主要器官[5]，但妊娠期孕妈的运动如何改变后代肝脏基因谱的表达，仍是一个未解之谜。
Goodyear等注意到，之前有研究表明，在胚胎发育阶段进行干预可部分逆转胎儿的代谢编程表达[6]，但诱导及逆转的具体机制仍不清楚。
一直以来，科学家们都认为：在胎儿暴露于宫内环境的这一最具有发育可塑性的阶段，胎盘不仅为其提供营养物质和氧气，还负责将母体的生长发育信号传递给胎儿，这是胎儿发育重编程的关键决定因素[7]。
基于此，该研究团队猜测，孕妈妈们的饮食与运动可以改变胎盘某些内分泌因子的分泌，而这些因子能够影响后代成年后的葡萄糖代谢功能。

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▲该研究机制图：母体运动通过SOD3激活AMPK-TET轴介导的DNA去甲基化，促进胎儿肝脏代谢基因表达
他们首先发现，运动母鼠的子代在不同发育阶段，肝脏代谢基因表达有所不同。这些早期发育过程中子代肝脏基因表达谱的变化说明：母体运动对后代的代谢影响或许是通过表观遗传学机制调控的。
DNA甲基化是目前研究最深入的表观遗传调控机制之一，通过5甲基胞嘧啶（5-mC）结合启动子DNA能够抑制启动子基因表达[8]。而当不稳定的5-mC转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC）时，启动子则会发生DNA去甲基化[9]。
基于研究数据，该团队猜测母体运动对肝脏基因表达的影响是由DNA去甲基化诱导的。因此他们测定了4周龄子代肝细胞基因组DNA的5-mC与5-hmC，发现运动母鼠子代肝细胞5-mC下降，5-hmC上升。

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【《细胞》子刊：运动的好处能通过胎盘传给宝宝！科学家发现，小鼠运动会刺激胎盘分泌SOD3，改善子代肝脏代谢功能丨科学大发现】▲4周龄子代肝细胞基因组DNA的5-mC、5-hmC 水平。（Sed-非运动母鼠，Train-运动母鼠；Chow-正常饮食，High Fat-高脂饮食）
而高脂饮食喂养的非运动母鼠子代肝细胞中5-mC较高，5-hmC较低。然而，若母鼠接受运动训练，则能够逆转高脂饮食带来的5-hmC降低效应。
胎鼠肝脏实验发现，在胚胎第13.5天（E13.5）即出现母体运动对DNA去甲基化的影响，并维持至生产。
由于DNA去甲基化是通过TET酶介导的[8]，因此研究人员研究了TET酶。
Kusuyama和他的同事发现，TET1和TET2的mRNA和蛋白表达在运动母鼠E13.5胎肝中增加。不过，TET3和DNA甲基转移酶（Dnmt）的表达不受母亲运动的影响。此外，运动母鼠的胚胎肝脏中AMPKα磷酸化显著增加。细胞实验也证实母鼠的运动激活了子代肝脏细胞中的AMPK-TET信号通路。

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▲运动母鼠E13.5胎肝TET1、TET2 mRNA及蛋白表达均增加
随后研究团队分离出原代肝母细胞，在体外进行细胞实验，他们发现TET信号通路能够上调子代原代肝母细胞的葡萄糖和脂肪酸代谢。
由于母鼠运动在胚胎第13.5天即诱导子代肝脏DNA去甲基化，该团队猜测运动母鼠的血清中可能存在能够改善子代肝脏功能的某种因子。
他们收集不同类型母鼠的血清刺激胚胎肝母细胞，发现只有处于妊娠期且有运动训练的母鼠来源血清，能够显著增加肝母细胞AMPK的磷酸化水平。