齐鲁在线网|药渡：Challenge the best-中国Biotech走向国际 --论临床试验设计的重要性近日

-- 论临床试验设计的重要性
近日，药渡发布了题为《Challenge the best-中国Biotech走向国际，系列报道(二)-- 论临床试验设计的重要性》的文章，原文内容如下：
在当前国内创新药研发追赶国际领先水平的过程中，临床试验已成为决定成败的关键。近日康乃德生物医药有限公司宣布CBP-307治疗中重度溃疡性结肠炎2期临床试验的12周顶线结果，在临床缓解率(FDA和CDE均认可的药物审批指标)和其他次要终点方面达到了统计学意义，并且显示出有效下调淋巴细胞数的药理活性，且CBP-307总体上显示出良好的耐受性。但主要疗效终点-试验组与基线相比改良Mayo评分的改善幅度未达到统计学意义。药渡参考同类药物研发进展和国外主流投行的评论，更为深入和客观地对其结果进行了解读。
前言
溃疡性结肠炎(UC)是一种累及结肠黏膜和黏膜下层的连续性、倒灌性、非特异性的慢性肠道炎性疾病，临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛和不同程度的全身症状，病程多在4~6周以上，可大大降低个人的生活质量。 UC复发率高，临床表现变异性大，有统计称近50%患者需要住院治疗。据估算全球UC药物市场已超过75亿美元，占免疫市场总量的10% ，预计到2026年UC药物市场将达到110-120亿美元。
近年来我国UC报告病例明显增加，正逐渐成为常见的肠道疾病和慢性腹泻的主要病因，预计我国UC患病率会逐步接近西方国家(>40/10万人) 。 UC病因尚不明确，暂无法治愈，国内以氨基水杨酸类和类固醇激素类药物治疗为主，免疫抑制剂应用较少。
鉴于显著的未满足临床需求，国内外都在积极探索多种靶向治疗方法，主要的靶点和机制包括：选择性S1P受体调节剂、Janus激酶(JAK)3抑制剂、人白细胞介素(IL)-12 ， IL-22 ， IL-23和IL-36抑制剂及二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂等。其中BMS(原Receptors公司)的选择性S1P受体调节剂Ozanimod于2020年被FDA和EMA批准上市，辉瑞(原Arena Pharmaceuticals公司)的Etrasimod不久前刚完成一项临床3期研究，两者相关的收购交易金额均超过60亿美元，印证了这类药物的巨大潜力。
在UC治疗药物的临床研究中，基于改良Mayo评分(评估大便频率、直肠出血和内窥镜检查评分)和完整Mayo评分(在改良Mayo评分基础上加入医生整体评估)的临床缓解率，是FDA和CDE认可的注册审批主要疗效终点，也是支持早前获批治疗UC药物的临床试验中的主要疗效终点。
CBP-307临床结果解读
CBP-307是康乃德基于自主专有的免疫调节技术发现的小分子口服1-磷酸鞘氨醇受体1(S1P1)调节剂，作用机制如下图：

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来源：康乃德官网
S1P1介导T细胞从淋巴结迁出进入外周血液循环，从而活性T细胞可迁移到组织中释放炎症介质。 CBP-307 诱导 T 细胞表面的S1P1内化，将 T 细胞困在淋巴结内，阻止其迁移到炎症部位，从而达到减轻炎症的目的。
CBP-307CN002是一项进行中的2期研究，旨在评估CBP-307作为诱导和维持治疗中重度成年UC患者的有效性和安全性。这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究共入组了145例受试者，研究有两个剂量活性药物组(CBP-307 0.1 mg [n=39];CBP-307 0.2 mg [n=53])和一个安慰剂组(n=53) ，受试者来自4个国家的60多个研究中心。目前还在继续2期UC试验维持治疗和安全性随访，本次发布的是第一阶段12周顶线结果，药渡的解读如下：
【齐鲁在线网|药渡：Challenge the best-中国Biotech走向国际】CBP-307临床结果积极，临床缓解率(FDA及CDE批准上市的关键指标)已达到预期

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来源：康乃德官网
由上图可见，在基于改良和完整Mayo评分两方面， 0.2mg CBP-307组与安慰剂组相比都达到了更高的临床缓解率，且具有统计学意义。若能在3期研究中延续这一趋势，足以达到上市审批的要求。
至于容易引起争议的主要疗效终点-改良Mayo评分较基线的最小二乘(LS)均值变化，确实未达到统计学意义，详见下图(左侧) ，但如果基于完整Mayo评分(右侧) ，则具有显著的统计学差异。

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来源：康乃德官网
药渡注意到该研究安慰剂组的评分变化幅度较大(-2.01和-2.74) ，大于同类主要竞品Etrasimod在相关临床研究中的数值(-1.5和-2.08) ，这对结果统计造成了一定的影响。