齐鲁在线网|药渡：Challenge the best-中国Biotech走向国际( 二 ) --论临床试验设计的重要性近日

据不完全统计，在我国中度UC患者比例超过40% ，重度患者约20% 。对于创新的口服S1P1调节剂，出于谨慎的考虑，国内临床试验执行过程中往往倾向于纳入中度的患者而非重度，可能存在一定的选择偏倚，造成基线变化幅度较大;后续研究中如果能够增加入组患者数，或者增加重度患者的比例，可能会得到更显著的疗效差异。
另外， Ozanimod和Etrasimod的相关临床试验中，入组患者的平均患病年限更长(>6年) ，在Mayo评分上可能更高，从而具有基线差异，因此临床试验中的评分下降幅度可能相较于CBP-307更多。
本次试验人群中亚洲人占比较高(0.2mg CBP-307组为48/53 ， 90.6%) ，参考以往其它竞品所开展的研究，欧美和亚裔UC患者的临床数据是有差异的：维多珠单抗的3期研究中，日本患者安慰剂组的临床缓解和应答显著高于全球患者，导致日本受试者给药组的数据表现不如全球患者;英夫利昔单抗的3期研究中，中国患者的疾病年限相较全球要短1-2年，安慰剂组方面中国受试者的应答率等也较全球更高。因此药渡推测未来如果纳入更多欧美患者有望得到更好的统计学数据。
Fierce Biotech、Bioworld、Jefferies和SVB Leerink等国外专业机构均认可本次披露的临床结果展示出了CBP-307能够带来较好的临床获益， Jefferies还指出本次试验获得的缓解率若经安慰剂校正可能好于同靶点的其它竞品。另外，国内外相关知名IBD临床研究PI也基本认可CBP-307目前显示出的有效性和安全性。尽管临床2期primary endpoint的选择对结果的解读造成了一些影响，但应该不会被要求重新进行临床试验，预计未来继续推进3期临床研究也不会有问题(业界不乏曾经遇到阶段性临床结果与首要终点预期不符，但通过优化后续关键性临床试验设计最终顺利获批的例子，如吉非替尼、纳武利尤单抗等) 。
Piper Sandler在上个月曾专门发文回顾了CBP-307临床前和临床I期的数据， CBP-307对S1P1的活性(EC50)最强(与主要竞品相比) ，对S1P4和S1P5的效力明显低于S1P1 ，对S1P3(已知有安全问题的受体亚型)基本没有活性。更低的剂量下即可实现较强的淋巴细胞计数抑制，且停药后淋巴细胞恢复更快(<7d) ，与同类产品所公开的数据相比， CBP-307明显缩短了治疗停药后免疫力恢复的时间，从而可降低患者感染的风险。

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来源：Piper Sandler
以上这些优点给予开发者足够的信心，开发者也有理由相信，通过优化临床试验设计，并进一步提高患者入组质量， CBP-307未来有望获得更优的临床结果。
中国Biotech挑战国际一线的必经之路
中国创新药研发的整体水平尚未进入国际第二梯队，以往看到许多项目处于两个"10"的状态：据不完全统计，以中位数据计算， 2019-2020年中国上市1类新药距全球First-in-class产品上市滞后10年;同靶点产品上市时间次序也仅保住前10 ，整体研发进度的落后意味着进入临床研究阶段可参考的信息和经验较多。而对于当前紧跟国际一线的企业来说，往往信息资源和可参考经验十分有限，想要做出最适合具体项目的临床试验设计无疑会面临很多的困难，会有更多探索的成分，自然无法保证做出的选择总是合适的。故此，新药创新国际化也是一条"历尽风雨、方现彩虹"的道路。挑战者必须在实战中勇于创新，持续学习并及时调整和提高，获得突破继而最终才能成功。
因此药渡认为至少需要从三个方面进行加强：1、强化信息资源的获取和决策参考;2、大幅度提高临床研究相关的人才和资源投入，对可能出现的各种情况提前做好预案;3、善用国内开展临床研究的便利条件(成本控制、专家资源、政策扶持等) ，多方合力为项目保驾护航。
药渡集团依托自有的研发大数据、丰富的咨询项目经验和外部专家资源，愿为中国Biotech助一臂之力。
结语
以康乃德为代表的Leading biotech在自免疾病药物创新赶超国际领先水平方面做出了积极的努力，未来康乃德将会积极寻求合作者一同拓展海内外临床研究，惠及更多国家的患者，和百济神州、信达、君实、天境生物等企业并肩成为进军国际市场的积极探路者。在国际形势复杂多变的背景下，更需要国内研发、投资、审评等各方人士的理解和支持。涉及创新的靶点和复杂的疾病，在临床开发过程中不断完善和优化会成为常态。尚在进行中的2期研究"missed primary endpoint"并不会掩盖其它指标方面的积极结果，而是提示了后续优化临床试验设计的方向。 CBP-307是S1P1靶点的全球TOP3产品，在药学特性、药效和安全性上的优势提示可能有best in class的潜质，或至少与国际一线新药相当，有希望为中国创新药研发真正跨入国际第二梯队添砖加瓦。