“死药重生”？索元生物科创板首轮问询答持续经营、专利保护期等问题时隔三个月终于迎来首轮问询

时隔三个月终于迎来首轮问询回复。
9月30日，资本邦了解到，杭州索元生物医药股份有限公司(下称“索元生物”)回复科创板首轮问询。

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图片来源：上交所官网
在首轮问询中，上交所主要关注公司研发进展、持续经营、市场空间、核心技术、商业模式、专利保护期等11个问题。
具体看来，关于持续经营，根据招股说明书，随着公司现有临床试验的继续推进以及未来的商业化推广，更多在研药品进入临床试验阶段，公司的研发费用可能会大幅增加。未来一段时间内，公司预期将持续亏损。基于Biomarker的新药开发策略三期成功率可达到70%以上，且从一期临床到获批总体临床试验成功率约26% 。
上交所要求发行人说明：(1)上述基于Biomarker的新药开发策略数据是否可以反映公司“死药重生”模式下的成功率;(2)结合公司药品研发成功率、盈亏平衡点的测算以及可预期未来的销售金额等情况，具体分析公司实现盈亏平衡所需要的时间，是否具有确定性，在公司现有研发经营模式下持续经营是否具有确定性，并在重大事项提示和风险因素中的相关部分予以明确提示。
索元生物回复称，在以往的创新药研发中，已有通过使用生物标志物后“死药重生”的成功案例包括易瑞沙(Iressa)和奥拉帕利(Olaparib)等。 “死药重生”仅为总结该模式开创性和新颖性特点的形象表述，该模式中的“死药”事实上大部分为已证明基本安全性的创新药，需要进一步通过精准医疗手段筛选出药敏性人群。
在该模式下已经取得成功的案例主要包括：
1、易瑞沙(Iressa)
易瑞沙是公司“死药重生”模式最好的案例之一。易瑞沙最早于2003年获FDA加速批准在美国上市，阿斯利康按规定继续进行一项纳入1692名患者的临床Ⅲ期试验，然而最终结果显示在提高患者总体生存期方面，易瑞沙与安慰剂相比并未表现出明显优势，因此该临床试验在2004年宣告失败。
2005年FDA不允许易瑞沙在新患者中使用， 2011年阿斯利康主动宣布易瑞沙在美国市场撤市。阿斯利康内部花了大量人力及资金投入试图寻找易瑞沙的生物标志物，最终在两位哈佛大学教授的协助下利用临床试验中留下的样本成功找到了EGFR基因突变可以作为生物标志物筛选有效人群，最终使得易瑞沙重获新生，于2015年重新回到美国市场，成为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗药物。时至今日易瑞沙仍然是肺癌患者的最佳选择之一，并成为开启生物标志物伴随诊断的精准医学时代的成功案例代表。
2、奥拉帕利(Olaparib)
奥拉帕利是首个口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可靶向抑制DNA损伤修复酶(PARP)杀死癌细胞，是首个获批靶向一种来自胚系遗传的基因变异(而非肿瘤自细胞中的突变)的癌症药物。奥拉帕利用于治疗卵巢癌的PARP抑制剂在临床III期试验中曾失败，但经过回顾性分析显示BRCA1胚系突变与疗效密切相关，后续临床试验研究随机入组了391名存在有害或疑似有害胚系或体细胞BRCA1或BRCA2突变的患者，基于该生物标志物的研究使得该药成功获批。 2019年，阿斯利康与默沙东联合宣布，中国国家药品监督管理局已正式批准其PARP抑制剂利普卓?(英文商品名：Lynparza ，通用名：奥拉帕利)用于BRCA突变晚期卵巢癌患者的一线维持治疗。
公司招股说明书中引用的，关于使用/未使用生物标志物对于临床试验成功率影响的数据引用自弗若斯特沙利文出具的行业研究报告。
截至本问询函回复出具日，弗若斯特沙利文根据最新行业统计数据对上述研究报告已进行更新，使用生物标志物在临床III期试验中的成功率为68.2% 。

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对于上述数据更新，本次公司在招股说明书中的“第六节业务与技术”之“三、行业竞争情况及发行人在行业中的地位”之“(一)行业竞争情况”同时进行更新：“根据最新行业数据统计，基于Biomarker进行新药开发的III期临床试验成功率可达到68.2% ，其总体临床试验成功率约15.9% ，高于传统新药开发模式的7.6% 。

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生物标志物在新药研发尤其是在肿瘤领域的重要性，已得到业内广泛重视。
越来越多的药企试图在药物研发中使用生物标志物，甚至在临床I期试验时已引入生物标志物。根据前文表格的数据，过去十年中使用生物标志物的I期临床试验数量为414例，而使用生物标志物的II期临床试验数量大幅下降至149例，大部分在I期临床试验中使用的生物标志物未通过I期临床试验结果的验证。